1例拟诊脊髓小脑共济失调8型患者的基因检测和治疗分析

孙欢，田晟，张康，南京，祁云洁，葛巍

1 徐州医科大学研究生院，江苏 徐州 221004；2 徐州医科大学附属医院神经内科

脊髓小脑性共济失调8型（Spinocerebellar ataxia type 8，SCA8）是一种常染色体显性遗传的慢性进行性共济失调疾病，其典型初期症状为构音障碍，伴有特征性言语缓慢和步态不稳，部分患者可能出现眼球震颤、辨距不良以及罕见的眼肌麻痹、吞咽困难、感觉神经病变和认知障碍等［1］。SCA8发生年龄跨度自婴幼儿到60岁后均有报道，但通常在30～50岁之间发病，病程持续数十年，对患者的寿命影响较小。SCA8在不同家系间以及家系内通常具有高度异质性。SCA8主要是由于ATXN80S基因和ATXN8基因串联重复区的三核苷酸异常重复扩增引起［2］，ATXN8OS基因的3′末端与ATXN8基因的3′末端以相反的方向重叠，因此ATXN8OS基因CTG重复和ATXN8基因CAG重复，皆可导致CUG扩增mRNA转录和多聚谷氨酰胺（PolyQ）蛋白表达，这一类疾病统称为多聚谷氨酰胺病（Poly Q病）［3］。本研究回顾性分析了1例拟诊SCA8患者的基因检测结果，总结有效治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

患者，男，18岁，2023年8月因“步态不稳12年”就诊于徐州医科大学附属医院。患者6岁左右出现步态不稳，表现为剪刀步态、行走困难，无言语不清，无眼球震颤，无肌肉萎缩及肌痛，诊断为遗传性痉挛性截瘫，当时行基因检测未发现该病的点突变。患者腓肠肌活检大致正常。患者为第2胎足月顺产，无宫内缺氧及窒息史，其生长发育与同龄人相当。父母非近亲结婚。父母及其姐妹表型均正常，否认家族中有类似病史。入院后患者神经系统查体结果显示：神志清楚，言语流利，高级皮层功能正常，颅神经系统（-），剪刀步态，双上肢肌力及肌张力正常，双下肢肌力4级，双下肢肌张力增高，改良Asworsh痉挛分级评分（Modified Ashworth Scale，MAS）评分2级，双踝主被动活动受限伴软组织抵抗及疼痛，VAS评分3分，坐位平衡2分，立位平衡1分。双上肢腱反射（+++），双下肢腱反射（++++），左侧踝阵挛（+），双侧巴氏征（+），指鼻试验、轮替试验及跟膝胫试验（-），余查体未见明显异常。患者血常规、生化、电解质及甲状腺功能检测无异常，颅脑MRI平扫未见异常。胸腰段脊髓MRI示：颈胸腰椎多发椎体许莫氏结节形成，部分锥体变扁，颈椎为著。依据患者临床表现及影像学检查结果，考虑患者可能为共济失调类疾病。

为明确诊断，抽取患者及其父母的外周静脉血，行遗传性共济失调Panel基因检测、全外显子测序以及Sanger测序验证。基因检测结果显示：患者的ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是18次和68次（见图1），其母亲ATXN8/ATXN8OS基因CAG重复分别是24次和67次（见图2），患者父亲基因检测结果未见异常。结合患者临床症状、生物信息学软件（Picard、Samtools markdup、GATK等）预测结果，对基因的功能、变异情况以及遗传模式进行分析，按照ACMG公布的标准为致病性突变，明确诊断为SCA8。

图1 患者基因检测结果

图2 患者母亲基因检测结果

为改善患者双下肢痉挛的症状，2023年9月实施选择性脊神经背根切断术（Selective Dorsal Rhizotomy，SDR）及脊神经根粘连松解术，并进行了术后的康复锻炼。术后6个月进行相关的评估，与术前相比，患者剪刀步态明显改善，行走基本平稳，MAS评分、VAS评分、坐位平衡及立位平衡均有改善。

2 讨论

SCA8是一种常染色体显性遗传的慢性进行性共济失调疾病，主要累及脊髓和小脑，以共济失调和构音障碍为特征性表现［4］。目前已明确的常染色体显性脊髓小脑共济失调亚型超过20种，其中大多数是由于致病基因编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩增所致。ATXN8基因编码区的CAG重复次数超过正常范围，导致翻译出多聚谷氨酰胺（Poly Q）蛋白表达，对小脑和脊髓甚至其他中枢和（或）外周神经细胞造成损害，因此也统称为多聚谷氨酰胺病（Poly Q病）［3］。有研究［5］表明，Poly Q蛋白越短小，其细胞毒性越强。

虽然SCA8为常染色体显性遗传性疾病，但该患者并没有共济失调的阳性家族史。既往文献［6-8］报道的散发病例中，其无症状亲属中几乎总能发现存在重复扩增的突变，如同该患者的母亲。文献报道，母亲携带的三核苷酸重复序列（CTG·CAG）n可能在部分子代中扩增长度会增加，而本家系中该现象并不明显［6］。三核苷酸重复序列编码poly Q的异常扩增导致神经元的病理变性是该病的主要原因。较其他SCA亚型，SCA8的不同之处在于其外显率低［8-9］。研究［10］发现，遗传和环境修饰因子可能会影响SCA8的发病，而影响SCA8外显率的一个潜在遗传修饰因子可能是由于CCG·CGG重复中断增加了CTG·CAG重复扩增的毒性，其在重复扩增内的数量、结构和位置的差异，具有不同的调节作用，并与发病年龄呈负相关。分子研究［11］表明，CCG·CGG中断会增加p-eIF2α、polyAla和polySer RAN蛋白水平，并导致编码多聚谷氨酰胺框中的精氨酸中断，产生蛋白的毒性，增加了疾病的外显率。

目前就SCA8而言，并无特异性治疗方案，多以功能维持治疗为主。本例患者以痉挛性截瘫为惟一的临床表现，临床上常采用口服抗痉挛药物，如巴氯芬、替扎尼定和加巴喷丁来治疗肌痉挛［6］，然而治疗效果有个体差异，很多患者服用巴氯芬数月后，因不能耐受不良反应而停用该药。文献［12］报道，局部注射肉毒素可以显著改善肌痉挛，但对于严重而广泛的肌痉挛，治疗效果并不理想，甚至导致肌肉萎缩；也可通过植入巴氯芬泵［13］持续鞘内注射巴氯芬来缓解肌痉挛状态，但由于技术要求及费用问题，临床应用受限［14］。

SDR是目前经国外大量临床证据证实的可以解决长期痉挛状态的治疗方法。大部分学者认为SDR的机制主要是切断牵张反射环路，即“γ-环路”，通过切断Ⅰa类传入纤维，阻断脊髓反射弧传导来治疗痉挛状态［15］。事实上，欧美国家近年来已广泛实施SDR作为痉挛型脑性瘫痪患者的推荐治疗方案［17］，2016年我国脑瘫康复指南［18］，明确提到SDR可有效缓解中、重度肌痉挛，在严格限定适应证下行SDR，尤其对3～8岁、粗大运动功能分级Ⅲ～Ⅳ级下肢肌痉挛状态最有效，为Ⅰ级证据，推荐强度A级。骨科矫形手术可预防肌痉挛状态进展恶化至挛缩或骨质畸形，弥补了SDR治疗的缺陷［16］。本例患者虽然18岁，但接受SDR及脊神经根粘连松解术，术后患者剪刀步态明显改善，行走基本平稳，且并未出现术后的并发症。

综上所述，ATXN8/ATXN8OS基因串联重复区的CAG异常重复扩增可导致SCA8，临床表现为痉挛性步态不稳，结合基因检测结果可明确诊断，SDR可有效改善SCA8患者的痉挛性步态，提供了安全有效的治疗方案，为进一步的康复治疗奠定了良好的基础，提高了患者的生活质量。