基于“肺与大肠相表里”探析血管内皮细胞与肠道菌群的关联

安冬 ，梁永林，2，赵思晨 ，赵芸慧 ，刘中唐 ，裴晓丽

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.敦煌医学与转化教育部重点实验室，甘肃 兰州 730000

当前，心血管疾病已成为威胁全球公共卫生的主要因素，是导致我国人口死亡的首要原因[1]。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是大血管病变的基本病理表现，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是心血管疾病致残、致死的主要原因[2]。内皮细胞损伤及功能障碍可促进AS发生，是AS早期的重要病理学特征[3]。因此，保护血管内皮细胞的正常功能是治疗心血管疾病的关键措施。研究发现，肠道菌群与AS、糖尿病、高血压病等心血管疾病的发生发展密切相关[4-5]。肠道菌群及其代谢产物可损伤血管内皮，诱发炎症反应、氧化应激等促进AS的发生发展[6]。中医药在调节肠道菌群防治心血管疾病的过程中发挥了积极作用[7]，但理论基础相对薄弱。基于此，笔者基于“肺与大肠相表里”理论，构建肠道菌群与血管内皮细胞的联系，为以肠道菌群为切入点、修复血管内皮细胞损伤干预心血管疾病的实验研究及中医药临床治疗提供参考。

1 肠道菌群在血管内皮细胞损伤中的作用机制研究

肠道菌群与ASCVD的发生发展密切相关[8-9]。肠道菌群及其代谢物不仅作用于激动剂诱导的血小板反应性，还通过远程信号影响肝内皮表型，促进动脉损伤部位的动脉血栓生长[10]。在妊娠和哺乳期间给予特定菌株植物乳杆菌可改善血脂异常母鼠的血脂谱、胰岛素敏感性和肠道微生物群多样性，并保护雄性后代在以后的生活中免受心血管功能障碍的影响[11]。

目前，微生物代谢物已成为AS发生的重要介质。其中，三甲胺N-氧化物（TMAO）为重要的微生物代谢物[12-13]，通过增加血管炎症和氧化应激加速内皮细胞衰老和血管老化[14-16]。抑制TMAO可使血管超氧化物产生正常化，恢复一氧化氮介导的血管扩张，并改善超氧化物相关的内皮依赖性扩张抑制[17]，可能对预防心血管疾病有积极作用。此外，血管内皮炎症损伤被认为是AS的初始阶段。研究表明，衰老过程可增加循环TMAO水平，从而增加肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β和IL-10表达[18]。在颈动脉内皮细胞中，TMAO激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）从而诱导内皮细胞高通透性，并促进炎症因子释放[19]。TMAO通过激活丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB（NF-κB）信号通路促进活化的白细胞向内皮细胞募集[20]，也可通过激活蛋白激酶C/NF-κB通路，上调血管细胞黏附分子1（VCAM-1）表达，增加单核细胞黏附[21]。

由消化膳食纤维和抗性淀粉的肠道菌群分解产生的短链脂肪酸（SCFAs）对AS的发生发展具有有益影响[22]。SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸，研究表明，丁酸盐可延缓受损动脉内膜细胞增殖，并通过游离脂肪酸受体3抑制内皮细胞迁移和增殖[23]。丁酸盐还可通过减少内皮细胞中NLRP3炎性体的形成和激活影响颈动脉内膜的形成速率[24]。NF-κB在促进内皮细胞应激中起到重要作用。丁酸盐可通过下调NF-κB p65水平并抑制其向细胞核运动，从而抑制二聚体形成，阻断NF-κB引起的内皮炎症反应[25]。丁酸盐也可下调黏附分子的过度产生，包括VCAM-1和E-选择素，并减缓单核细胞与受损内皮黏附[26]。可见，肠道菌群及其代谢物对血管内皮细胞的生理病理机制具有重要影响。

2 中医“肺”与血管内皮细胞相关联

2.1 结构联系

血管壁通常由内膜、中膜和外膜3个区域组成。每个区域包含不同种类和数量的细胞及弹性蛋白。细胞成分的变异性由发育早期血管对器官或组织的生理功能确定[27]。内膜由单层内皮细胞和内皮下层组成，内皮细胞与血液直接接触，决定其在组织稳态的各个方面发挥关键作用；内皮下层是内皮下纤维弹性结缔组织层（内含少量胶原纤维、弹性纤维）和内部弹性层的组织层，为内皮细胞提供灵活性和稳定性。中膜主要包含平滑肌细胞和弹性蛋白纤维，具有收缩、舒张血管及营养作用。外膜由疏松结缔组织组成，其中含螺旋状或纵向分布的弹性纤维和胶原纤维。结缔组织细胞以成纤维细胞为主，当血管损伤时，成纤维细胞具有修复外膜的作用，是血管的被动结构支撑[28]。

中医学根据人体脏腑的位置和功能将其划分为上中下三部（三焦）[29]，“上焦出于胃上口，并咽以上，贯膈而布胸中”，“中焦亦并胃中，出上焦之后”，“下焦者，别回肠，注入膀胱，而渗入焉”（《灵枢•营卫生会》）。上焦由心、肺两脏所主，中焦包括脾、胃、肝胆，下焦包括肾、膀胱、大小肠。血管壁自内向外分为内膜、中膜和外膜3个区域，正与人体上中下三部相应，并具有三部“上焦如雾，中焦如沤，下焦如渎”相似的生理特性。内膜内皮细胞沿整个循环系统遍及全身，在组织稳态方面发挥关键作用，与人体上焦敷布精微、营养周身的功能相类，即具有“如雾”的特点；中膜平滑肌细胞和弹性纤维的营养和支撑作用，与中焦受纳腐熟水谷、化生精微的作用相类，即具有“如沤”的特点；外膜疏松结缔组织修复损伤和支撑的作用，与下焦分别清浊、更新肠腑的作用相通，即具有“如渎”的特点。可见，从中医学角度出发，血管结构和功能的差异与人体上中下三部所主脏腑的生理功能密切相关。其中，构成血管内膜的内皮细胞与上焦心、肺相关。此外，组胚学研究发现，内皮细胞起源于血管内皮生长因子受体2的中胚层细胞[30]。而从前肠内胚层发育而来的肺，以分支形态发生和肺特异性细胞分化的遗传预定模式侵入周围的中胚层间质[31]，为肺与内皮细胞的关联奠定了发生学基础。

2.2 生理联系

内皮细胞是覆盖于血管腔内表面的单层扁平鳞状上皮细胞，通过内分泌、自分泌、旁分泌等多种方式分泌各种肽类和蛋白质生物活性因子，改变血管通透性，影响组织与血液的物质交换，调节血管舒张和收缩，参与血管新生，介导血管炎症，抑制血小板聚集与黏附，平衡体内凝血和纤溶系统而抗血栓等[32]。与人体上焦的心与肺相较，心主血脉，心、脉、血构成相对独立的血液循环系统，心之气血阴阳是血脉运行的物质基础和基本动力。在心阳化生、心气推动及心阴、心血的滋润濡养下，全身血液通过经脉会聚于肺，即肺朝百脉，经肺的呼吸吐故纳新、进行气体交换，而后通过肺宣发肃降输布全身。正如《素问•经脉别论篇》记载“食气入胃……脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛，毛脉合精，行气与腑，腑精神明，留于四脏”，“饮入于胃，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布”，水谷精微在肺的宣发肃降下，经血脉运行向上向外布散周身；向下向内营养各组织官窍、代谢后排出体外。可见，内皮细胞的内分泌功能在血管系统参与组织稳态调节的过程中发挥重要作用，与中医“肺”宣发肃降将气、血、精、液通过血脉遍布周身、调节代谢相类。

2.3 病理联系

肺吸入自然界之清气与脾胃运化生成的水谷精气在胸中结合而生的宗气，具有“贯心脉”以推动血液运行的作用。肺气充沛，宗气旺盛，气机调畅，则血行正常。若肺气虚弱或壅塞，不能助心行血，则致心血运行不畅，甚至血脉瘀滞不通，和内皮细胞通过与周围神经系统成分的相互作用调节血管张力，并参与溶栓和凝血过程相通[33]。另一方面，中医学的“肺”对体内气滞、瘀血、水湿等病理性代谢产物的肃杀、清除作用与细胞通过自噬清除有害代谢产物、保障自身在不利环境中的正常生存具有相通性[34]。同时，心气、心阳推动肺的宣发肃降，若心火太过，火旺乘金，肺失清肃，则清洁自噬功能降低，代谢产物不易清除，易致瘀滞。研究表明，血管内皮细胞自噬不足可致炎症、凋亡、氧化应激增强，从而诱发AS[35]。血管内皮细胞的自噬不足与肺失清肃均可影响血管代谢废物的清肃，从而加速AS的发生发展。因此，调控血管内皮细胞自噬、对抗AS，是延缓血管病变进程的关键。此外，内皮细胞表面由一层蛋白聚糖、糖胺聚糖和糖蛋白的网状结构（糖萼）组成，是内皮细胞的主要功能屏障。糖萼调节白细胞与内皮、血小板与内皮的相互作用，在参与免疫反应和血栓形成过程中至关重要[36-37]。中医认为，肺在体合皮，心部于表，心助肺部阳气于表。若心火太过，位于表之内皮细胞产生疮疡炎症，火热之邪煎灼津液，血液黏稠导致血行瘀滞，可形成AS。这与糖萼介导的内皮细胞免疫炎症反应和血管中血栓形成相通。

3 “肺与大肠相表里”构建血管内皮细胞与肠道菌群的联系

中医学“肺与大肠相表里”理论是肺与肠在结构、生理及病理方面相关性的高度概括。结构上，“肺合大肠，大肠者，传导之腑”（《灵枢•本输》），肺与大肠同属金，肺脏为阴，肠腑为阳，阴阳相系；“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠”，“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端……下入缺盆，络肺……上夹鼻孔”（《灵枢•经脉》）。手太阴肺经与手阳明大肠经相互络属，表里相关。从胚胎发育看，哺乳动物肺与肠同源于内胚层[38]。此外，肺与肠有共同的管道组织，通过淋巴和血液循环联系起来[39-40]。以上构成二者生理病理相互作用的结构基础。因此，在生理上，中医有肺气宣降与大肠传导功能升降相因，肺通调水道与大肠主津功能相辅相成的联系。现代医学发现，肺与肠有共同的黏膜免疫系统及同步的微生态菌群变化等[41]。病理上，慢性阻塞性肺疾病患者常伴有便秘症状，支气管炎动物模型存在胃排空率下降的特点[42]；腹膜炎模型大鼠回肠组织损伤、肠上皮细胞破坏，同时伴有肺间质水肿、出血，肺泡Ⅱ型上皮细胞空泡化等病理改变[43]。因此，在肺、肠相关疾病治疗时，往往二者互调，中医有开宣肺气以通大肠腑实之气[44]，亦有通腑泻肠而解痰热壅肺之机[45]。

肠道菌群研究为肺脏相关疾病的现代医学治疗提供了新的视角[46]。有学者认为，糖尿病患者氧化应激及炎症因子升高是肺泡毛细血管损伤及纤维化的主要原因，并提出调节肠道菌群有望成为治疗糖尿病肺损伤的有效策略[47]。研究表明，半夏多糖可能通过抑制相关炎症因子表达改善脂多糖诱导的人肺微血管内皮细胞炎症损伤[48]。miRNA-29a可能通过PTEN/Akt/FOXO3a/Bim信号通路对脂多糖诱导的人肺微血管内皮细胞损伤发挥保护作用[49]。同时也为“肺与大肠相表里”理论提供了生物学证据。反之，结合中医“肺”与血管内皮的可通约性可知，“肺与大肠相表里”构建血管内皮细胞与肠道菌群的联系，可作为血管内皮细胞与肠道菌群相关联的理论基础。

4 结语

肠道菌群及其代谢物的失调对内皮细胞损伤和功能障碍具有重要影响。笔者通过对中医“肺”与血管内皮细胞在结构、生理及病理方面的比较发现，二者具有可通约性。在此基础上，“肺与大肠相表里”的中医理论构建起了血管内皮细胞与肠道菌群的联系，为近年来中医药调节肠道菌群、修复血管内皮细胞损伤干预心血管疾病的分子机制研究提供了理论依据。