肺毛霉菌病一例

李 艳, 庞龙滨, 高 薇, 裴凤艳, 褚衍彪

1 病例介绍

患者,男,55岁,因“咳嗽、咳痰17 d,发热伴咯血7 d”于2023年3月28日入住济南市中心医院。17 d前患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰,为黄痰,较难咳出,无发热,无喘憋等,未诊疗。7 d前患者咳嗽加重,痰液为暗红色,体温最高38.5 ℃,伴有咯血,日常活动后有喘憋。2023年3月21日于外院就诊,行胸部CT检查示:左上肺高密度影,有环礁征伴空洞征象(见图1ⓐ)。予青霉素治疗7 d,症状无改善。既往病史:2型糖尿病1月余,服用二甲双胍0.5 g,3次/d,未监测血糖。入院查体:体温36.2 ℃,脉搏86次/min,呼吸频率18次/min,血压114/83 mmHg。神志清,全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称,双侧呼吸运动对称,节律规整,双肺未闻及干湿性啰音。心率86次/min,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。实验室检查结果:随机血糖23.4 mmol/L,白细胞计数11.98×109/L,中性粒细胞百分比79.5%,血红蛋白126 g/L,C反应蛋白157.7 mg/L,降钙素原0.302 ng/mL,D-二聚体1.42 mg/L,白蛋白29.3 g/L,转氨酶正常,肾功能、血离子、肌钙蛋白T正常。肿瘤标志物检查结果示:糖类抗原19-9 41.46 U/mL,神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段均正常。风湿系列16项、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞抗体均无异常,结核菌素试验(-),痰涂片抗酸杆菌(-),尿酮体(3+)。血气分析:pH 7.46,氧分压70 mmHg,二氧化碳分压36 mmHg,碱剩余2 mmol/L。真菌(1,3)-β-D-葡聚糖检测(G实验)阳性,外周血曲霉菌半乳甘露聚糖检测(GM实验)阴性。3月28日行胸部CT检查示:左上肺见一厚壁空洞,边界欠清,周围多发斑片状影(见图1ⓑ)。行支气管镜检查示:气管通畅,气管黏膜充血及黏膜灰白色样坏死,气管隆突嵴及右下肺基底段分嵴灰白色样坏死(见图2ⓐⓑ),可闻及臭味,分别取活检,予支气管镜灌洗液行结核分枝杆菌耐药基因检测及GM实验,结果均为阴性。综合以上检查结果,初步考虑肺脓肿合并真菌感染,给予美洛西林联合氟康唑抗感染治疗3 d,患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状持续进展,并出现声音嘶哑。4月1日支气管镜活检组织病理结果回示:黏膜组织急慢性炎,有小脓肿形成,局部有变性坏死,有霉菌菌团,PAS染色(+),见大量粗大、中空、无分隔直角分支真菌菌丝,符合毛霉菌特征(见图3ⓐⓑ),灌洗液真菌培养(-)。细菌培养:金黄色葡萄球菌,药敏试验显示对喹诺酮类敏感。临床修正诊断:毛霉菌合并细菌混合感染,肺脓肿。遂调整为艾沙康唑、莫西沙星联合抗感染治疗。艾沙康唑200 mg,每8 h 1次静滴,48 h后改为200 mg,1次/d静滴;莫西沙星0.4 g,1次/d静滴。局部治疗:灭菌注射用水5 mL+两性霉素B 2.5 mg,2次/d雾化吸入;灭菌注射用水10 mL+两性霉素B 10 mg支气管镜下病变处灌注(4月4日、6日、10日、12日,共4次)。于4月4日支气管镜局部治疗前取坏死组织行真菌培养(见图2ⓒ),结果显示为根霉属。因患者自身因素于4月12日出院,更换为泊沙康唑口服0.3 g,每12 h 1次,2次后0.3 g,1次/d维持治疗。5月3日复查胸部CT显示左上肺空洞缩小,见空气新月征,斑片状渗出影范围明显缩小(见图1ⓒ)。5月6日复查支气管镜示声带表面坏死明显减少,气管内炎性坏死浸润消失,左上肺黏膜水肿改善(见图2ⓓ)。

ⓐ外院CT:左上肺(尖段、前段)空洞形成,可见环礁征(箭头所示);ⓑ本院第一次CT:左上肺空洞,伴有多发斑片状影(箭头所示);ⓒ本院第二次CT:空洞缩小,斑片影明显吸收(箭头所示)

ⓐⓑ隆突左侧及右肺下叶基底段分嵴灰白色样坏死(箭头所示);ⓒ声带及声门周围炎性破坏,表面附有白色坏死组织(箭头所示);ⓓ声带及声门黏膜白色坏死物显著减少

ⓐ箭头所示为菌团(HE×100);ⓑ可见大量粗大、中空、无分隔直角分支的毛霉菌(HE×400)

2 讨论

2.1毛霉菌病是一种由接合菌纲、毛霉目中的丝状真菌引起的侵袭性真菌病,分为鼻脑型、肺型、皮肤型、胃肠型、播散型和罕见型,鼻脑型最常见,肺型次之。人类毛霉菌病原体包括根霉属、毛霉属、犁头霉属、小克银汉霉属、耳霉属、蛙粪霉属等。其中根霉属最常见,约占70%。其传播方式为吸入孢子或孢子直接接种到破损的皮肤或黏膜中[1-2]。毛霉菌病危险因素包括未控制的糖尿病、中性粒细胞减少、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植、去铁胺治疗和皮质类固醇的使用等,糖尿病是最常见的危险因素[3]。本例患者患有糖尿病合并酮症,血糖控制差。肺毛霉菌病患者临床症状不典型,多表现为咳嗽、咳痰、发热、胸痛、咯血等[1]。本例患者有咳嗽、咳痰、发热及咯血表现,与以往报道相似。肺毛霉菌病胸部CT表现为双肺散在斑片、实变、结节、肿块及空洞影、支气管壁增厚、管腔狭窄等,这些影像学表现可单一或混合出现,且随病程进展常出现晕征、反晕征、空气新月征、洞内菌球(丝)征等CT征象[4]。肺毛霉菌病临床及影像学表现均缺乏特异性,早期诊断困难,确诊主要依据活检组织发现特征性的菌丝及病理改变和组织、液体培养阳性[5]。多数患者难以耐受有创操作,病理组织获取较难,且毛霉菌培养周期较长、肺泡灌洗液阳性率低,即使在涂片上看到菌丝,培养阳性率也仅有50%[6]。本例患者多次痰及初次肺泡灌洗液真菌培养均为阴性,最终坏死组织培养为阳性,结合特征性病理改变得以确诊。

2.2肺毛霉菌病的总病死率高达76%[2],一旦确诊应尽早治疗,包括有效的抗真菌治疗、控制基础疾病、减少或控制易感因素、清除感染组织[7]。两性霉素B是初始抗真菌的首选药物,有两性霉素B脱氧胆酸盐制剂(amphotericin B deoxycholate,AmBd)及脂质制剂(包括脂质复合物、胆固醇硫酸酯、脂质体)两类制剂。与AmBd相比,脂质制剂的肝、肾毒性等不良反应发生率较低[8],因而有文献主张使用两性霉素B的脂质制剂作为毛霉菌病的一线治疗[9],但其费用较高,使用受限。AmBd抗菌作用强、抗菌谱广、价格低廉,且不少毒副反应是由不规范使用所致[10]。目前AmBd有静脉和局部两种给药途径,静脉给药在肺部达到的药物浓度对真菌仅具有抑菌作用[11]。近年来,AmBd局部用药已应用于肺毛霉菌病的治疗。曾璞等[12]报道显示,在10例肺毛霉病患者中,8例采用雾化吸入AmBd,5例则经支气管镜局部灌注。《两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识(2022)》建议AmBd可经气道局部给药:将AmBd 5～12.5 mg溶于10 mL注射用水雾化吸入,对于肺部空洞者,可用AmBd 10 mg加入注射用水10 mL支气管镜下注入,不推荐单日单次内镜操作中喷药总剂量超过15 mg[9-10]。本例患者肺部空洞形成,联合应用AmBd雾化吸入及支气管镜下灌注治疗。艾沙康唑对毛霉菌具有较强的活性。一项研究显示,使用艾沙康唑治疗21例毛霉菌患者,疗效与两性霉素B相似[13]。对于不能耐受两性霉素B的患者,泊沙康唑被认为是二线或挽救疗法[1]。毛霉菌初始治疗有效,病情稳定后则采用序贯疗法,可口服泊沙康唑或艾沙康唑[5-6]。

综上所述,肺毛霉菌病是一种严重的肺部机会性真菌感染,起病急,进展迅速,病死率较高,临床少见。其临床及影像学表现缺乏特异性,极易误诊和漏诊,确诊依赖组织病理活检和微生物病原学检查。肺毛霉菌早期诊断困难,当抗细菌治疗或一般抗真菌治疗效果欠佳时,应尽早行组织病理活检和培养,确诊后及时进行抗真菌治疗。由于AmBd的不良反应发生率较高,临床多选用两性霉素B脂质制剂。但AmBd相对安全、价廉、疗效确切,合理应用能减少不良反应的发生,可作为首选抗真菌药物,应结合患者个体情况选择合适的剂型及给药途径。