来那度胺分别联合达雷妥尤单抗、硼替佐米治疗多发性骨髓瘤骨病对比观察

成雪，訾建杰，舒郁，郑倩，张成侠，鲁璐清

1 唐山市人民医院血液科，河北唐山 063001；2 华北理工大学附属医院血液科

多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞异常增生的单克隆恶性肿瘤性疾病，也是最常累及骨骼的肿瘤之一，患者以破坏性多发溶骨性病变为特点，主要表现为严重骨痛、骨质疏松、病理性骨折、高钙血症及脊柱压缩性骨折等，称之为多发性骨髓瘤骨病[1-2］。早期诊断、规范联合化疗方案、靶向治疗和自体干细胞移植是新诊断的符合移植条件的多发性骨髓瘤骨病患者治疗的标准方案，因此寻找新型药物辅助联合化疗方案是该领域的重要研究方向[3-4］。来那度胺是沙利度胺的类似物，据还有抗血管生成、免疫调节及抗肿瘤作用。硼替佐米是26S 蛋白酶体糜蛋白酶活性的可逆抑制剂，对多种类型的肿瘤细胞均具有细胞毒性。而以硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD 方案）为代表的联合化疗方案是目前国内外多项指南推荐的的多发性骨髓瘤骨病一线治疗方案，对于多发性骨髓瘤骨病具有一定疗效，但多数患者治疗后仍出现复发或疾病进展，预后较差。达雷妥尤单抗是一种新型CD38 单克隆抗体靶向药物，已被美国食品和药品监督管理局及欧洲药物管理局批准为多发性骨髓瘤的单药治疗方案[5］。相较于传统化疗药物，达雷妥尤单抗具有特异性强、不良反应轻的特点，治疗初诊及复发/难治性多发性骨髓瘤的效果均较好[6］。硼替佐米和达雷妥尤单抗虽然均被推荐用于接受过一种或一种以上治疗后复发/难治性多发性骨髓瘤患者，但由于二者药理作用差异较大，且在治疗多发性骨髓瘤骨病中的真实世界研究尚缺乏，因此难以对二者疗效及安全性进行客观评价。为此，我们观察了达雷妥尤单抗联合化疗药物在多发性骨髓瘤骨病中应用效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2020年1月—2022年6月在我院确诊多发性骨髓瘤骨病患者98例。纳入标准：①符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）》中多发性骨髓瘤标准，且符合《中国多发性骨髓瘤骨病诊治指南（2022 年版）》中多发性骨髓瘤骨病标准[7，8］；② 临床病例资料完整；③患者知情且自愿签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并心、脑、肝、肾等重要脏器损伤；③严重的过敏体质，或已知对治疗方案中任何一种药物成分过敏或者不能耐受；④ 近半年内参加其他相关研究；⑤ 依从性差；⑥有精神病史或家族史。98 例患者通过随机数字表法分为观察组49 例和对照组49 例。观察组中男28 例、女21 例，年龄（58.90 ± 5.09）岁，BMI（23.23 ± 2.17）kg/m2，临床分型为Ⅲa24 例、Ⅲb25例，高血压6例，糖尿病4例，细胞遗传学检查结果异常9 例；对照组中男26 例、女23 例，年龄（59.55 ±4.77）岁，BMI（23.52 ± 2.31）kg/m2，临床分型为Ⅲa 22 例、Ⅲb27 例，高血压7 例，糖尿病5 例，细胞遗传学检查结果异常10 例。两组龄、性别构成、BMI、临床分型、基础疾病及细胞遗传学检查结果异常比例具有可比性。研究已通我院伦理委员会审批同意（K201912-09）。

1.2 达雷妥尤单抗联合化疗药物治疗方法 观察组采用达雷妥尤单抗联合来那度胺及地塞米松方案化疗：第1～8 周时每周1 次达雷妥尤单抗16 mg/kg或800 mg 固定剂量静脉注射，第9～25 周时每2 周1次达雷妥尤单抗16 mg/kg或800 mg固定剂量静脉注射，第25周以后每4周1次达雷妥尤单抗16 mg/kg或800 mg 固定剂量静脉注射；第1～21 天时来那度胺10 或25 mg 口服；第1、2、4、5、8、9、11、12 天时地塞米松20 mg 静脉注射。 对照组患者采用VRD 方案治疗：第1、4、8、11天硼替佐米1.3 mg/m2静脉/皮下注射，第1～21 天时来那度胺10 或25mg 口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天时地塞米松20 mg静脉注射。

1.3 观察指标及方法 ①治疗有效率 两组患者治疗后根据2016年国际骨髓瘤会议（IMWG）疗效评判标准评估疗效，主要包括完全缓解（Complete response， CR）、严格意义的完全缓解（Stringent complete response， sCR）、非常好的部分缓解（Very good partial response， VGPR）、部分缓解（Partial response，PR）、微小缓解（Minimal response， MR）、疾病稳定（Stable disease， SD）、疾病进展（Progression disease，PD）。总有效率（ORR）=（CR+sCR+VGPR+PR）/可评估的总例数 ×100%。②患者生存期 观察并记录两组患者无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总体生存期（Overall survival， OS）。其中PFS 时间定义为患者从接受治疗开始至因任何原因导致疾病进展或死亡的时间。OS 时间定义为患者从接受治疗开始至因任何原因死亡的时间。③不良反应发生情况 观察并记录治疗期间两组不良事件发生情况，包括血液系统不良事件（血小板减少、中性粒细胞减少、贫血）、消化系统不良事件（腹痛、恶心、腹泻、便秘）、神经系统不良事件（周围神经病变、神经性头痛、疲乏）、药物毒性（肝毒性、肾毒性、心脏毒性）、皮疹、发热及口腔溃疡等。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。正态性分析采用K-S 检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用Student-t检验；计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗有效率比较 治疗后观察组sCR4例、CR7 例、VGPR17 例、PR7 例、MR5 例、SD5 例、PD4 例、ORR35 例，对照组分别为0、3、15、6、7、7、11及24 例。与对照组相比，观察组sCR 及ORR 比例高，PD 比例低（χ2分别为4.170、5.153、3.857；P均＜0.05）。

2.2 两组患者PFS 及OS 比较 观察组、对照组患者PFS分别为（9.59 ± 2.48）、（8.10 ± 2.06）m，OS分别为（3.27 ± 1.15）、（2.53 ± 0.92）年，与对照组相比，观察组患者PFS 及OS 均高（t分别为3.230、3.498；P均＜0.05）。

2.3 两组患者不良事件发生情况比较 治疗期间观察组患者发生血小板减少25例、中性粒细胞减少29 例、贫血23 例、腹痛43 例、恶心20 例、腹泻34 例、便秘37 例、周围神经病变33 例、神经性头痛41 例、疲乏20 例、肝毒性41 例、肾毒性42 例、心脏毒性40例、皮疹39 例、发热37 例及口腔溃疡36 例，对照组分别为37、30、24、46、21、37、39、36、42、21、41、42、40、39、37 及36 例。两组患者不良事件发生情况比较，P＞0.05。

3 讨论

多发性骨髓瘤的患病率呈逐年增高趋势，而多发性骨髓瘤骨病为多发性骨髓瘤特征性临床表现之一，发病率可达70%～75%，已经成为严重影响多发性骨髓瘤患者生存质量和生存率的重要因素之一[9］。多发性骨髓瘤骨病是由于破骨细胞活性增强、成骨细胞功能受抑制及一系列细胞因子、蛋白通路等导致骨吸收和骨形成平衡失调，进而引起广泛性溶骨性改变[10］。其发生发展过程与核因子-κB 受体活化因子配体、Notch 通路、Wnt 信号通路等因素相关，但具体发病机制复杂且尚不明晰。临床中多发性骨髓瘤骨病患者以骨质疏松、病理性骨折、骨痛为主要临床表现，生活质量及运动功能也会受到严重影响[11］。控制原发病是治疗多发性骨髓瘤骨病的根本，只有肿瘤细胞的增殖等方面得到有效控制，才能从根本上控制多发性骨髓瘤骨病的进展。现有的多发性骨髓瘤骨病临床治疗仍以传统的联合化疗及二膦酸盐类药物治疗为主，包括VRD、VAD（长春新碱、阿奇霉素、地塞米松）、MP（马法兰、泼尼松）以及近年标准治疗BCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）等方案[12］。上述治疗方案虽然在新确诊的多发性骨髓瘤骨病患者中具有较高药物敏感性，也可以作为诱导性化疗方案为后续自体干细胞移植治疗奠定基础，但大部分患者在长期应用联合化疗方案后仍可能导致复发或疾病进展。自体或异基因造血干细胞移植、局部或全身的放射治疗等方法也可以延迟甚至阻断多发性骨髓瘤的病理发展进程，预防骨髓瘤对骨骼的进一步破坏，但存在费用较高、移植或放射治疗后患者免疫功能进一步失衡等问题，因此临床仍需寻找更具安全性及缓解持久性的药物[12］。

CD38是一种具有外酶活性的跨膜糖蛋白，在骨髓瘤细胞上高表达，在正常淋巴细胞、骨髓细胞和一些非造血组织中表达水平较低，因此已成为骨髓瘤治疗的重要靶点[13］。全球首个在中国上市的CD38单抗是达雷妥尤单抗，作为一种人源化抗CD38 IgG-κ单克隆抗体，其安全性和有效性已获得美国食品和药品监督管理局认可并被批准用于多发性骨髓瘤的单药及联合治疗，联合治疗方案包括达雷妥尤+来那度胺+地塞米松方案、达雷妥尤+硼替佐米+地塞米松方案等[14］。但以达雷妥尤单抗为基础的单药或联合方案在多发性骨髓瘤骨病中的临床有效性及安全性仍缺乏临床研究证据支持。在本研究中，我们发现观察组患者治疗结束后sCR 及ORR 比例均显著高于对照组患者，PD 比例显著低于对照组患者，这与既往研究中发现达雷尤单抗联合BCD方案显著改善复发难治性多发性骨髓瘤患者的结论具有一致性[15］。既往研究也通过对比硼替佐米/地塞米松2 联方案与达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松3 联方案的差异，发现在一线治疗方案上联合达雷妥尤单抗可显著延长复发难治性多发性骨髓瘤患者的生存期并提高总体缓解率。上述结论均提示，达雷妥尤单抗的联合应用对于难治性多发性骨髓瘤患者、多发性骨髓瘤骨病患者均具有更优的临床效果。同时，本研究中联合应用患者平均PFS 及平均OS 均显著较高，不良事件发生率相对较低，说明包含达雷妥尤单抗的联合治疗方案在提高多发性骨髓瘤骨病患者临床疗效的同时能够兼顾药物安全性，这与既往研究中提到达雷妥尤单抗药物不良反应较多存在一定差异。

既往多项研究[16］提示，达雷妥尤单抗通过与多发性骨髓瘤浆细胞表面CD38 结合后诱导免疫系统淋巴细胞和吞噬细胞释放大量补体、细胞因子以及免疫球蛋白Ig 的末端Fcγ 受体，在Notch1 信号通路的调控下通过补体依赖性细胞毒性细胞毒性作用及抗体依赖性细胞毒性作用诱导多发性骨髓瘤恶性增殖浆细胞凋亡，从而直接抑制多发性骨髓瘤和多发性骨髓瘤骨病的发生发展过程。另一方面，达雷妥尤单抗可能通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用促进机体内单核-巨噬细胞吞噬多发性骨髓瘤恶性增殖浆细胞，进而间接抑制疾病的发生发展过程[17］。此外，也有研究[18］认为达雷妥尤单抗具有调节CD38+免疫抑制细胞（如调节性T 细胞、调节性B 细胞和髓源性抑制细胞）的作用，通过刺激辅助性T细胞、细胞毒性T 细胞和功能反应性T 细胞的增殖及活性增加骨髓微环境中CD38+免疫抑制细胞的耗竭，进而从宏观和微观均参与抗肿瘤免疫反应的调控。但达雷妥尤单抗发挥的复杂调控作用、参与的具体机制及通路仍需进一步通过基础研究及实验证实。

本研究也存在一定局限性。首先，本研究仅在单中心招募符合纳入标准的多发性骨髓瘤骨病患者，可能因为样本量相对较少导致对统计学结果造成一定偏倚。后期我们将通过持续纳入多发性骨髓瘤骨病患者，并开展多中心、前瞻性、开放的临床研究，进一步论证达雷妥尤单抗在此类患者中的有效性。其次，多发性骨髓瘤患者中虽然合并骨病的患者占比较大，但也有多发性骨髓瘤合并肾功能损伤、高钙血症等情况，但本研究未对此类患者进行讨论。且达雷妥尤单抗既往被报道存在一定血液毒性，对于上述两类患者是否能够在保证安全性的前提下提高临床治疗效果也有待进一步验证。

综上所述，达雷妥尤单抗联合来那度胺地塞米松治疗多发性骨髓瘤骨病效果较好，可有效延长患者生存期，且可在一定程度上降低患者不良事件发生率，具有较为广阔的临床应用前景。