免疫检查点抑制剂相关糖尿病的临床特点、发病机制研究进展

郑欣晔，张韶君，任跃忠

1 浙江大学医学院附属第四医院内分泌科，浙江义乌 322000；2 浙江大学医学院附属第二医院内分泌科

免疫治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点。生理情况下，免疫检查点参与维持自身免疫耐受和机体免疫稳态，但肿瘤细胞也可通过过度激活免疫检查点通路来逃避人体免疫系统的攻击[1-3］。ICIs可与免疫检查点结合，抑制肿瘤细胞的免疫耐受，重新激发T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应[1］。目前上市的ICIs主要有伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、阿特单抗等，其中伊匹木单抗属于细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗属于PD-1抑制剂，阿特单抗属于PD-L1 抑制剂[1-2］。最新研究[3］发现，ICIs 治疗期间常发生免疫治疗相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可累及全身多处器官，最常见的irAEs 发生于皮肤、胃肠道，其次是肝脏、肺及内分泌系统等。ICI-DM 是较为罕见的irAEs之一，发生率小于1%，常呈暴发性起病，病情较为严重，诊断和治疗不及时可威胁患者生命[2-3］。目前随着ICIs 治疗在临床上的广泛应用，了解ICI-DM 的临床特点、发病机制及诊治方法，有助于ICI-DM 的早诊断、早干预，从而改善患者的预后。现将ICI-DM 临床特点、发病机制以及诊疗方法相关研究进行综述如下。

1 ICI-DM的临床特点

ICI-DM 的临床定义为ICIs 治疗后患者出现的严重和持续的胰岛素缺乏[2］。 截至2019 年全球仅报道了91 例ICI-DM 患者[4］，其中ICI-DM 的发病年龄约61周岁，男性发病率高于女性。ICI-DM主要见于单独使用PD-1 单抗的患者（71.0%），70.0%患者的首发症状为DKA。ICI-DM 的发生时间跨度大，可发生在首次接受PD-1/PD-L1 单抗治疗后的数周至一年，甚至在治疗停止后数月也可能发生[5-6］。发生ICI-DM 的常见肿瘤类型为黑色素瘤（53.0%）和非小细胞肺癌（15.0%）。2018年中国报道了首例接受PD-1 单抗治疗后出现ICI-DM 的食管鳞癌患者[7］，迄今为止国内ICI-DM 病例报道共约21 例[7-17］，其中男13 例、女8 例，发病时间为首次ICIs 治疗后的15 周（8～20 周），2 例见于停止ICIs 治疗后；21 例患者肿瘤类型包括：小细胞肺癌4 例（19.0%）、非小细胞肺癌3 例（14.3%）、肺鳞癌3 例（14.3%）、肺腺癌2 例（9.5%）；肾透明细胞癌2例（9.5%）；软组织肉瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、输尿管鳞癌、食管鳞癌、卵巢癌、乳腺癌患者各1 例（4.8%）；，接受PD-1 单抗治疗17例（80.9%）、PD-L1 单抗4 例（19.0%）；首发症状为DKA13 例（61.9%）、T1DM 相 关 抗 体 阳 性2 例（9.5%）。我国国内超一半患者首发症状为DKA。ICI-DM 多见于接受PD-1/PD-L1 单抗治疗的患者[1，3-4］。2019 年一项荟萃分析[1］结果发现，纳武利尤单抗导致的ICI-DM 发病率为2.0%，帕博利珠单抗导致ICI-DM 发病率为0.4%，目前尚未见单用伊匹木单抗导致ICI-DM 的病例报道。ICI-DM 经常与垂体功能低下、甲状腺功能障碍、肺炎、白癜风和结肠炎等irAEs 并存，尤其常见继发于免疫相关甲状腺不良事件[1-3］。

ICI-DM 的起病特点可归纳为以下几个方面[1，4］：①发病迅速，胰岛功能短期内下降显著；②常以DKA 起病，若无及时鉴别和治疗，易危及患者生命；③50%患者存在T1DM 相关抗体阳性；④早期即依赖胰岛素替代治疗。多数ICI-DM 患者起病时伴血清C 肽水平进行性下降或不可测，而血清糖化血红蛋白A1c（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平则升高不明显，提示ICI-DM 通常急性起病、胰岛功能恶化明显，导致血清HbA1c 水平无法及时反映血糖变化。约50%的ICI-DM 患者T1DM 相关抗体阳性，其中谷氨酸脱羧酶抗体（glutamate decarboxylase antibody，GADAb）占主要地位[2，4］。临床研究[2，4］发现抗体阳性患者的ICI-DM 发病时间明显早于抗体阴性的患者。ICI-DM的临床表型介于暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FD）和经典T1DM之间，FD首次在日本报道，其主要流行于东亚地区，占日本以酮症起病的T1DM 病例的20%[18-19］。FD 在临床表现和病理生理学上都与经典T1DM 不同。FD 的发病常常是由病毒感染诱发，起病常伴随严重的流感样反应，其发展迅猛，胰岛细胞破坏迅速，很短的时间内即出现严重的高血糖、DKA 和绝对的胰岛素缺乏[19-21］。FD 患者的胰腺活检提示胰岛B细胞几乎损害殆尽[22］。相较于FD，ICI-DM 的起病则相对平缓，DKA 的发生率较低，发病与病毒感染的关系尚不明确[18］。ICI-DM 患者的胰腺组织活检可见大面积的胰岛B 细胞受损及少量胰岛B 细胞残留[24］。ICI-DM 的临床症状包括T1DM 的绝对性胰岛素缺乏和类似2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的相对性胰岛素缺乏，即周围组织的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[24］。

2 ICI-DM的发病机制

研究发现，胰腺B 细胞上PD-L1 异常表达、ICIs导致胰腺周围免疫平衡、体液免疫及胰腺的炎症反应均可能导致ICI-DM的发病。

2.1 ICIs治疗后患者胰腺B细胞PD-L1异常表达ICI-DM多见于接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者中，这可能与PD-L1 在胰腺B 细胞上异常表达有关[25］。MOHAMMED 等[25］研究发现，PD-1 或PD-L1 单抗可提高小鼠糖尿病发病率。另一方面，KHATIB等[26］发现B 细胞过度表达PD-L1 可降低小鼠糖尿病的发病率。MAIKEL 等[27］发现，PD-L1 仅表达于T1DM 患者的功能性B 细胞表面，而不表达于无功能性的B 细胞和健康人群的B细胞。

2.2 ICIs 导致胰腺周围免疫平衡 1 例ICI-DM 患者的胰腺组织活检显示其内几乎无功能性B细胞残留，而剩余B 细胞上未见PD-L1 表达，胰腺内见大量CD8+T 淋巴细胞浸润[24，28］。这说明，ICIs 可能破坏了B 细胞和T 淋巴细胞表面的PD-1/PD-L1 通路平衡，进而导致胰岛功能受损。研究[25］发现，CTLA-4单抗可导致新生小鼠发生ICI-DM，而PD-1/PD-L1 单抗治疗均可促进新生及成年小鼠ICI-DM 的发生发展，这可能与CTLA-4 主要在免疫负性调节的早期阶段抑制T 淋巴细胞功能，而PD-1/PD-L1 通路则主要调节外周组织的免疫平衡机制有关[2，29］。

2.3 体液免疫在ICI-DM 发病中的作用 T1DM 相关抗体在ICI-DM 的发生发展中的具体作用机制尚不明确。既往研究[3，30］发现，ICI-DM 的发展过程中患者体内的T1DM 相关抗体表达水平发生变化，例如1 例34 岁的非小细胞肺癌的非裔美国女性患者，在单抗治疗后发现其基线阳性的血清锌转运蛋白8（zinc transporter8，ZnT8）抗体在ICI-DM 发病后转阴，而原先阴性的抗胰岛素自身抗体（insulin antibodies，IAA）则呈现阳性反应[30］。以上研究结果提示，T1DM 相关抗体滴度可能仅反映不同时期下胰腺抗原的暴露水平，但并不参与ICI-DM 的发病。这提示我们ICIs 可能改变了B 淋巴细胞的免疫靶点，进一步诱导T1DM 相关抗体的转化。但对于ICI-DM 发病前后抗体的变化，究竟是B 淋巴细胞对ICIs破坏内分泌腺体期间释放的自身抗原的反应而产生的，还是ICIs重新激活了休眠的自身抗体，进而引发人体内分泌腺体细胞破坏和功能障碍尚需进一步探究。另一方面，肿瘤细胞表面和胰腺组织中可能存在某些还未知的共享抗原[31］，所以ICI-DM 患者的抗体阳性率明显低于经典T1DM人群。

2.4 胰腺炎症反应在ICI-DM发病中的作用 ICI-DM可能继发于胰腺的炎症反应。ICIs可促进细胞炎症因子释放，破坏胰腺特别是B细胞，诱发严重的高血糖。研究发现应用PD-1/PD-L1 单抗后小鼠的胰腺炎症水平更高[25］。部分ICI-DM 患者发病后血清淀粉酶和脂肪酶浓度升高、超声下胰腺体积改变[2-4］，以上结果提示胰腺的炎症可能也参与了ICI-DM 的发病。

2.5 遗传易感性在ICI-DM 发病中的作用 ICI-DM的发生可能具有遗传易感性[1］，其中人类白细胞抗原-Ⅱ类（human leucocyte antigen-Ⅱ， HLA-Ⅱ）基因是ICI-DM 发生的主要遗传易感性基因[3］。研究[2，5，32］发现，ICI-DM 的HLA 易感基因型与T1DM、FD 的易感基因型存在重叠，但易感基因型无法解释解释所有ICI-DM 的发生，如部分ICIs 治疗后发生ICI-DM 的患者中未发现易感基因型，甚至部分可见保护性基因型[6］。刘怡晨等[33］纳入中国8 例ICI-DM患者的HLA 基因型资料后发现，75.0%的患者携带HLA 易感基因型，而4.0%的患者携带保护性基因型。这说明，ICI-DM 发病的遗传学特征可能与经典糖尿病不同。目前尚未有专家共识或临床指南建议肿瘤患者在行ICIs 治疗前常规行HLA 基因型检测。随着对ICI-DM易感基因型研究的深入，未来HLA基因型或许可作为ICI-DM 的生物标志物，有助于免疫治疗前识别高风险患者，加强患者的血糖监测，预防ICI-DM的发生。

个体对单抗免疫毒性的异质性可能与患者自身的基础代谢状况、肠道微环境和既往用药情况[2，4］等因素密切相关相关。研究[34］发现，超重或肥胖是患者接受ICIs治疗后发生免疫相关内分泌不良事件的潜在危险因素。肠道微环境被发现可影响CTLA-4单抗相关的结肠炎发生率。KRISTA 等[35］利用基因组测序发现，虽然单抗治疗后患者的肠道菌群组成类似，但未发生结肠炎患者的肠道微生物菌群在亚精胺/腐胺运输、维生素B 合成等方面的能力更强。另外既往存在白细胞介素-2及干扰素α用药史的患者在ICIs治疗后也被发现更易发生ICI-DM[2，4］。

综上所述，ICI-DM 常发生于PD-1 单抗治疗后，易以DKA 起病。胰腺B 细胞上PD-L1 异常表达、ICIs 导致胰腺周围免疫平衡、体液免疫及胰腺的炎症反应均可能参与ICI-DM 的发病。因此，在ICIs 治疗期间应动态监测患者血糖，同时对治疗后出现糖尿病典型症状的患者应警惕ICI-DM 可能，及时诊断与治疗。对于发病症状为DKA 的ICI-DM 患者，治疗方法同DKA 的标准治疗方法，包括胰岛素治疗和液体复苏，其余患者应根据美国肿瘤学会建议根据患者临床表现对症治疗。在ICI-DM 发生后肿瘤科医师应系统评估患者血糖情况和肿瘤治疗方案，从而改善患者预后。