子痫前期并发胎儿生长受限的风险预测列线图模型构建与验证

段杨平,刘伟靓,林星光

[1.河南中医药大学第五临床医学院(郑州人民医院) 产科,河南 郑州 450000;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院 产科,湖北 武汉 430030]

子痫前期是妊娠期常见并发症之一,多发于妊娠20周以后,主要表现为蛋白尿和血压升高,甚至伴随恶心、呕吐、头痛等,严重影响母体及胎儿的生存质量[1-2]。子痫前期是导致胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)的主要原因之一,FGR不仅会造成胎儿在子宫内发育缓慢,还可能影响胎儿出生后体格发育、认知功能等[3]。目前临床多对子痫前期并发FGR的影响因素进行简单探讨,资料不全面,且缺乏个性化预测并发FGR的模型[4-5]。列线图模型不仅可整合多种影响因素,还可将多因素分析结果以图形方式展现,直观得到患者发生某事件的概率,方便临床快速高效筛选高危人群并针对性采取干预措施[6]。基于此,本研究通过整理子痫前期患者的资料,探讨并发FGR的影响因素,并以此构建列线图预测模型,以期为临床早期识别高风险患者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析郑州人民医院2018年12月至2022年12月收治的168例子痫前期患者的临床资料,按照2∶1的比例将其分为建模组(112例)和验证组(56例)。纳入标准:(1)符合子痫前期诊断标准[7];(2)孕前无高血压史;(3)自然受孕、单胎妊娠;(4)临床资料完整。排除标准:(1)合并心、肝、肺功能不全者;(2)合并恶性肿瘤者;(3)合并内分泌疾病者;(4)自身免疫性疾病者;(5)精神疾病者;(6)血液系统疾病者。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1FGR诊断标准

依据《胎儿生长受限专家共识(2019)》[8]进行诊断:超声估测胎儿体重或腹围低于相应胎龄第10百分位确诊为FGR。据此标准,建模组、验证组分别有49例、26例并发FGR,FGR总发生率为44.64%(75/168),将并发FGR的子痫前期患者归为并发组,未并发FGR的子痫前期患者归为未并发组。

1.2.2资料收集

收集子痫前期患者年龄、孕前体重指数(body mass index,BMI)、是否为初产妇、不良孕产史、发病孕周、规律产检、羊水情况、入院时收缩压、舒张压、胎儿脐动脉收缩压与舒张压比值(S/D)以及入院时相关实验室指标[包括血小板计数(blood platelet count,PLT)、血红蛋白(hemoglobin,HB)、24 h尿蛋白变量、白蛋白、谷丙转氨酸(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酸(aspartate aminotransferase,AST)、血尿酸(blood uric acid,UA)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌酐、钙、镁、D-二聚体(D-dimer,D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 建模组和验证组一般资料比较

建模组与验证组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 建模组与验证组一般资料比较

2.2 建模组中并发组和未并发组患者一般资料比较

建模组中并发组和未并发组年龄、孕前BMI、初产妇、不良孕产史、规律产检、舒张压≥100 mmHg、PLT、ALT、LDH、钙、镁、FIB、TT比较,差异无统计学意义(P>0.05);并发组发病孕周<34周、羊水过少、收缩压≥160 mmHg、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g占比以及HB、AST、UA、BUN、肌酐、D-D水平高于未并发组(P<0.05),白蛋白、PT水平低于未并发组(P<0.05)。见表2。

表2 建模组中并发组和未并发组患者一般资料比较

2.3 影响子痫前期患者并发FGR的影响因素

将一般资料中P<0.1的项目作为自变量,另将是否并发FGR作为因变量,进行赋值,赋值情况见表3。

表3 变量赋值

经多因素logistic回归分析可知,发病孕周<34周、羊水过少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子痫前期并发FGR的危险因素(P<0.05),白蛋白是其保护因素(P<0.05),见表4。根据多因素logistic分析结果得出风险预测计算公式:风险分数=-8.563+1.418X4+1.056X5+1.378X7+1.217X10-0.871X11+0.568X15+0.305X17。

表4 多因素logistic回归分析

2.4 子痫前期并发FGR的风险预测列线图模型的构建及验证

将多因素logistic回归分析筛选的7个独立影响因素作为预测指标,构建子痫前期并发FGR的风险预测列线图模型,见图1。运用Bootstrap法对模型进行内部验证,计算的C-index值为0.825,校正曲线和标准曲线拟合度较好,提示模型校准度良好,见图2。ROC曲线结果显示,建模组列线图预测子痫前期并发FGR的曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.862(0.784～0.920),灵敏度为83.67%,特异度为87.30%,见图3;验证组列线图预测子痫前期并发FGR的AUC为0.830(95% CI:0.701～0.914),灵敏度为80.77%,特异度为83.33%,见图4;DCA曲线显示患者根据列线图模型进行风险评估可获得满意的净收益,见图5、6。

图1 子痫前期并发FGR的风险预测列线图模型

图2 列线图风险模型预测子痫前期并发FGR的校准曲线

图3 列线图模型预测子痫前期并发FGR的ROC曲线(建模组)

图4 列线图模型预测子痫前期并发FGR的ROC曲线(验证组)

图5 列线图风险模型预测子痫前期并发FGR的DCA曲线(建模组)

图6 列线图风险模型预测子痫前期并发FGR的DCA曲线(验证组)

3 讨论

子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种类型,可引起肾衰竭、心力衰竭、肺水肿、FGR等一系列并发症[9]。本研究中子痫前期患者并发FGR的总体发生率为44.64%,与既往文献报道[10]的发生率基本一致,共同表明FGR发生率较高,故早期构建可预测子痫前期并发FGR的风险模型对临床人员早期筛选高危人群具有重要意义。

本研究多因素logistic回归分析结果显示,发病孕周<34周、羊水过少、S/D比值升高、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、BUN和D-D水平升高均是子痫前期并发FGR的危险因素,白蛋白是其保护因素。发病孕周越早对母体全身器官以及胎盘形成方面皆会造成不良影响,甚至引起胎盘灌注异常,导致胎儿缺血缺氧[11],进而出现FGR不良妊娠结局。本研究临床预测模型图显示,发病孕周<34周是子痫前期患者并发FGR的最强预测因素。羊水过少已被临床研究证实为子痫前期患者发生FGR的危险因素[12],本研究与文献报道相一致。羊水量减少表明机体缺氧,会引起血管损伤和胎盘灌注不足,导致血流流向胎儿大脑和心脏,减少消化道、肺、肾等器官血流供应;羊水过少还会造成脐带受压从而直接影响胎盘血液循环,导致胎儿缺氧窒息,进一步引起FGR的发生。本研究构建的列线图模型显示,若患者出现羊水过少,则增加43分子痫前期并发FGR的风险。S/D比值可直接反映胎儿在子宫内的生长发育情况,判定胎儿在宫内是否存在脐血流异常现象,当该数值异常升高时,表明胎儿在宫内可能出现窒息、缺血缺氧的风险,而长期慢性缺血缺氧会导致子宫胎盘血流量灌注不足,引发胎盘功能障碍,降低胎盘微绒毛上皮渗透作用,造成子宫胎盘血管床发育异常,导致母婴之间营养物质交换失败[13],从而使胎儿发育迟缓或停止发育,发生FGR。在本研究的列线图模型中显示S/D比值升高将增加列线图模型52分风险权重。蛋白质是胎儿全身器官发育以及机体生长不可缺少的营养物质,24 h尿蛋白定量≥2.0 g表明大量蛋白质从尿液中丢失,影响胎儿营养供应,造成胎儿营养物质缺乏[14],导致胎儿在宫内发生FGR。白蛋白是用于合成组织蛋白的氨基酸,参与氧化能量供应,还可转化为其他含氮物质,是血浆中胆红素、类固醇、长链脂肪酸等多种物质的主要载体,母体游离脂肪酸可与白蛋白结合再通过胎盘转运支持胎儿生长发育[15],降低FGR的发生。既往研究报道,BUN水平每升高1个单位,将增加0.167倍子痫前期并发FGR的风险[16]。BUN的升高表明患者子痫前期已进展为较严重状态,可导致血管管腔变窄、子宫螺旋小动脉广泛痉挛,引起胎盘循环血量锐减,阻滞营养物质供应,从而促进FGR的发生。临床可依据患者的BUN水平在本研究构建的列线图模型向下做垂直线段,从而得到FGR发生的概率。文献报道,D-D在FGR的发生与发展中发挥着重要的促进作用。D-D升高往往表明血液处于纤维蛋白降解亢进或者高凝状态,影响血液供应以及患儿营养物质的吸收,引起FGR发生[17]。

列线图具有准确预测患者风险事件发生率的优势,已在各种疾病广泛应用,因此,构建一个直观、有效的风险预测模型用于识别高风险人群和制定有效的预防与控制方案显得尤为重要[18]。本研究基于多因素分析结果构建的列线图预测模型,经Bootstrap内部验证的C-index值为0.825,校正曲线和标准曲线拟合度较好;ROC曲线结果显示,建模组列线图预测子痫前期并发FGR的AUC、灵敏度、特异度分别为0.862、83.67%、87.30%;验证组列线图预测子痫前期并发FGR的AUC、灵敏度、特异度分别为0.830、80.77%、83.33%;且经DCA曲线评估显示可获得较好的净收益。以上结果均提示该列线图预测模型具有较好的临床实用性。临床可收集子痫前期患者临床资料,根据列线图模型评估各影响因素中对并发FGR的影响程度,早期给予干预措施,降低FGR风险。

4 结论

发病孕周<34周、羊水过少、24 h尿蛋白定量≥2.0 g、S/D比值升高、D-D和BUN水平升高、白蛋白水平降低均是子痫前期并发FGR的影响因素,且基于以上影响因素构建的列线图模型具有较好的预测价值,可为临床筛选高危患者提供参考。