四君子汤联合rhG-CSF对卵巢癌患者术后化疗导致白细胞降低的临床效果

严清霜 汤万权 常 淼 李町希

卵巢癌为一种严重的生殖系统恶性肿瘤,病死率及发病率均处于妇科癌症首位[1]。卵巢组织较为复杂,因卵巢癌早期症状较为隐匿,确诊时多为晚期,临床多采用手术与化疗联合的方式治疗,其中紫杉醇联合铂类用于卵巢癌化疗效果较好[2-3]。但是,卵巢癌经过化疗及手术的标准治疗后,五年存活率仍较低。化疗药物能够在癌细胞增殖周期中发挥作用,通过抑制癌细胞增殖及分裂进而使肿瘤生长得到抑制,但是也可损伤骨髓造血细胞,降低外周血细胞,常引发白细胞减少症[4-5]。白细胞减少指白细胞数量持续在4.0×109/L,多表现为反复发热、免疫功能降低,进而引发倦怠乏力、易感染等症状,影响治疗进程及效果[6]。重组人粒细胞刺激因子注射液(rhG-CSF)为临床治疗白细胞减少的常用药物,但升白效果较短,且为时间依赖性,还需提高疗效[7-8]。中医中,化疗后白细胞减少属“虚劳”、“血虚”范畴,临床治疗应以益气健脾为主[9]。而四君子汤为益气健脾代表方,能够益气健脾补中。但是目前其在卵巢癌术后化疗所致的白细胞减少症中的应用效果尚不清楚,因此本研究使用四君子汤联合rhG-CSF治疗卵巢癌术后化疗导致白细胞降低患者并分析其临床效果。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2016年1月至2022年9月收治的80例卵巢癌术后化疗导致白细胞降低患者,随机分为对照组(40例)和联合组(40例)。其中对照组年龄30～65岁,平均(45.31±4.57)岁;病程6～35个月,平均(12.57±1.31)个月;白细胞计数(WBC)2.3～3.8×109/L,平均(3.02±0.31)×109/L;病理类型:黏液性腺癌18例,浆液性腺癌22例;FIGO分级:Ⅰ期15例,Ⅱ期12例,Ⅲ期13例。联合组年龄32～68岁,平均(45.79±4.62)岁;病程5～35个月,平均(12.85±1.35)个月;WAB为2.5～3.9×109/L,平均(3.07±0.34)×109/L;病理类型:黏液性腺癌16例,浆液性腺癌24例;FIGO分级:Ⅰ期10例,Ⅱ期15例,Ⅲ期15例。2组基本资料比较无明显差异(P>0.05)。纳入标准:①经病理学检查确诊为卵巢癌并接受手术治疗及3次以上化疗患者;②符合《现代血液病治疗学》[10]白细胞减少相关标准患者;③符合《中药新药临床研究指导原则》[11]中脾肾两虚证相关诊断标准患者;④自愿签署知情同意书患者。排除标准:①术后血小板(PLT)超过50×109/L,血红蛋白超过80 g/L患者;②过敏体质患者;③合并严重感染患者;④近1个月内使用可能影响疗效的药物进行治疗患者。本研究经伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组于术后给予rhG-CSF[协和发酵麒麟(中国)制药有限公司]皮下注射,150 μg/次,6 h一次。WBC≥4.0×109/L时停用。联合组在对照组基础上给予四君子汤(茯苓、白术各15 g,生晒参20 g,甘草6 g)加水煎煮至300 ml,分早晚两次服用。2组均治疗3个月。

1.3 指标

(1)Th1类细胞因子水平。抽取患者5 ml空腹清晨静脉血(分别于治疗前后),分离血清,置于EP管中待测,检测患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)水平(采用酶联免疫吸附法,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)。(2)Th2类细胞因子水平。取上述血清检测患者白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)水平,方法及试剂盒同上。(3)WBC、PLT、中性粒细胞计数(NE)。取上述血液标本检测患者WBC、PLT、NE水平(应用免疫计数器及全自动流式细胞仪检测,Attune NxT型,赛默飞世尔科技公司)。(4)中医证候积分。参考《中药新药临床研究指导原则》分别于治疗前后评估患者中医证候积分,包括神疲乏力、自汗盗汗、食少纳呆、腰膝酸软等证候,按照无、轻、中、重度分别记0～3分。(5)临床疗效评价标准:①完全缓解:肿瘤病灶治疗后完全消失;②部分缓解:肿瘤病灶治疗后缩小50%以上,且无新病灶出现;③进展:肿块治疗后增大25%以上且有病灶出现;④无变化:肿瘤经治疗后缩小25%～50%,肿块未出现明显好转。总有效率=完全缓解+部分缓解。(6)记录恶心呕吐、白细胞下降及血小板下降等不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 Th1类细胞因子水平

与治疗前比较,2组治疗后血清TNF-α水平均明显降低(P<0.05),且与对照组比较,观察组明显降低(P<0.05);2组血清IFN-γ、IL-2水平明显升高(P<0.05),且与对照组比较,观察组明显升高(P<0.05)。见表1。

表1 Th1类细胞因子水平

2.2 Th2类细胞因子水平

与治疗前比较,2组治疗后血清IL-6、IL-4、IL-10水平明显降低(P<0.05),且与对照组比较,观察组明显降低(P<0.05),见表2。

表2 Th2类细胞因子水平

2.3 WBC、PLT、NE

与治疗前比较,2组治疗后WBC、PLT、NE水平均明显升高(P<0.05),且与对照组比较,观察组明显升高(P<0.05),见表3。

表

2.4 中医证候积分

与治疗前比较,2组治疗后神疲乏力、自汗盗汗、食少纳呆、腰膝酸软等中医证候积分均明显降低(P<0.05),且与对照组比较,观察组明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 中医证候积分分)

2.5 临床疗效

观察组总有效率(52.50%)明显高于对照组(30.00%)(P<0.05),见表5。

表5 临床疗效(例,%)

2.6 不良反应发生情况

观察组不良反应发生率(2.50%)明显低于对照组(20.00%)(P<0.05),见表6。

表6 不良反应发生情况(例,%)

3 讨论

卵巢癌发病率仅次于子宫体癌及子宫颈癌,为生殖器官常见的一种恶性肿瘤,为女性五大癌症死亡因素之一[12]。目前,尚不清楚卵巢癌的发病机制,多认为与内分泌因素及家族遗传有关。大多患者对化疗较为敏感,会产生一定毒副作用,其中骨髓抑制即为常见的一种,主要表现为白细胞降低,严重者还可引发红细胞、血小板减少,使患者停止化疗,影响治疗效果[13-14]。化疗后导致白细胞减少的因素复杂,多表现为成熟障碍或生成减少。因此,及时治疗白细胞减少患者为保证患者治疗效果及生活质量的关键。rhG-CSF为西医治疗白细胞减少的常用药物,可迅速提高白细胞水平,但不能促进祖细胞、干细胞增殖,部分患者会出现骨髓抑制,进而引发肺毒性、脾脏破裂等[15-16]。近年来,中医药用于治疗白细胞减少的相关研究逐渐增多且已取得较好效果。化疗后白细胞减少属“虚劳”,表现为精神萎靡、食欲减退、肢体酸软、乏力等,影响气血化生及脏腑功能[17]。白细胞减少由气血不足及脾肾功能亏损导致,临床应以补肾阴阳、健脾养血、补气益气为原则。而四君子汤能够有效提高患者免疫力及白细胞水平。但是用于卵巢癌化疗后白细胞减少患者的效果还需证实。

因此,本研究将四君子汤联合rhG-CSF治疗卵巢癌化疗后白细胞减少患者,结果显示,与治疗前比较,2组治疗后WBC、PLT、NE水平均明显升高,且与对照组比较,观察组明显升高;2组治疗后神疲乏力、自汗盗汗、食少纳呆、腰膝酸软等中医证候积分均明显降低,且与对照组比较,观察组明显降低;观察组总有效率(52.50%)明显高于对照组(30.00%)。提示,四君子汤联合rhG-CSF可有效升高白细胞水平,改善临床症状,效果显著。rhG-CSF可通过催化粒细胞成熟,加速中性细胞分泌至血液中,用于白细胞减少症效果较好。而四君子汤中茯苓可利水渗湿、健脾;白术可散湿除痹、补气健脾;人参能够补脾益肺、生津溢血;炙甘草可调和诸药。诸药合用可益气健脾补中,且该方不燥不热、不偏不盛,能够健脾扶正固本。

Th细胞能够分泌Th1、Th2等不同功能的细胞因子,其中Th1可分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α,能够提高细胞免疫功能[18]。而Th2能够分泌IL-6、IL-4、IL-10等,可提高体液免疫功能。其中IL-2能够刺激细胞毒性T淋巴细胞或自然杀伤细胞的杀瘤活性,IFN-γ可调节免疫、抗肿瘤;TNF-α可促进细胞凋亡,使其出现萎缩死亡[19]。正常情况,机体Th细胞处于平衡状态,卵巢癌发生后即会破坏该平衡状态,促进疾病发生。因此,本研究对其进行探究显示,与治疗前比较,2组治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10水平均明显降低,且与对照组比较,观察组明显降低;2组血清IFN-γ、IL-2水平明显升高,且与对照组比较,观察组明显升高。提示,四君子汤联合rhG-CSF能够有效提高机体免疫,进而发挥作用。两药联合可标本兼治,进而提高整体治疗效果。本研究还发现,观察组不良反应发生率明显低于对照组,说明两药联合使用较为安全。

综上,四君子汤联合rhG-CSF治疗卵巢癌术后化疗导致白细胞降低患者可有效改善临床症状,升高白细胞水平,提高免疫功能,安全有效。但本研究为单中心研究,以后还需进行多中心研究进一步探究。