血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平对NSCLC患者靶向治疗效果的预测价值

赵志娟 仝 岩 李文博 冯慧洁

肺癌是目前最为常见且死亡率最高的一种癌症,最常见的为非小细胞肺癌(NSCLC)[1]。因NSCLC早期无特异性表现,临床确诊多以中晚期为主,中晚期患者对手术的耐受力有限,因而放化疗为此类患者的主要治疗手段[2]。随着靶向治疗的不断推进,其在NSCLC中的应用也越来越成熟,可有效延长患者的生存周期,改善生活质量[3]。目前临床常采用影像学技术,如MRI、CT等来进行疗效评价,虽可明确看到病灶变化,但动态评价受限。近年,不少学者提出一些血清学指标与肿瘤的发生发展有关,也可作为疗效评价的辅助指标。血清趋化因子配体20(CCL-20)是CC趋化家族的小分子量细胞因子,参与机体免疫调节和炎症反应的过程,既往在诸多肿瘤中证实参与肿瘤的发生和发展[4]。血小板源性生长因子BB(PDGF-BB)因最初在人体血小板中分离出而命名,具有促进细胞有丝分裂的作用,在肿瘤淋巴结转移中具有重要的推进作用[5]。细胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)是上皮源性的肿瘤标志物。本研究对我院相关病例进行观察分析,主要探讨血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1对NSCLC患者靶向治疗效果的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年3月至2022年3月在本院进行靶向治疗的79例NSCLC患者,纳入标准:经组织学及影像学确诊为中晚期NSCLC,TNM分期为ⅢB期和Ⅳ期;符合靶向治疗适应征,既往接受过至少一个化疗方案失败后出现局部晚期或转移,存在表皮生长因子受体(EGFR)突变;影像学病灶可测量者;在本次靶向治疗前3月内未接受放化疗治疗。排除标准:存在多种肿瘤者;临床资料缺失;存在精神性疾病者或无法正常沟通者;存在全身感染性疾病或血液系统疾病者。79例患者中男性46例,女性33例,年龄42～77岁,平均(59.48±8.12)岁;TNM分期:ⅢB期49例,Ⅳ期30例;病理组织类型:鳞癌22例,腺癌57例。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 入组患者均予以常规的营养支持及抗感染等基础治疗。均予以盐酸厄洛替尼片(厂家:Delpharm Milano S.r.l.;国药准字HJ20170143)进行治疗,用法用量:每日150 mg,1日1次,餐前1 h服用。持续2月。

1.2.2 一般资料采集 自制资料登记表,通过电子病历收集患者一般资料,包含基础资料(年龄、性别)和疾病资料(病理分型、TNM分期、分化程度、是否存在淋巴转移等)。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效标准 参照《实体瘤的疗效评价标准》[6],评估2组患者靶向治疗2月后的近期疗效,完全缓解(CR):化疗3个周期后癌组织完全消失超过1个月;部分缓解(PR):化疗3个周期后癌组织减少50%,且持续超过1个月;稳定(SD):癌组织缩小≤50%,增大≤25%,持续超过1个月;进展(PD):癌组织增大>25%。 临床总有效率为CR与PR例数之和与总例数的百分比。

1.3.2 血清学指标 于治疗前后分别抽取患者的清晨静脉血,分离血清,ELISA法检测血清趋化因子CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平(试剂盒:上海酶联生物科技有限公司)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 中晚期NSCLC患者靶向治疗效果

79例中晚期NSCLC患者均完成2个月的靶向治疗,其中CR 0例(0.00),PR 36例(45.57%),SD 26例(32.91%),PD 17例(21.52%),总有效率为45.57%(36/79)。纳入有效组(CR+PR)共36例,无效组(SD+PD)共43例。

2.2 影响疗效的单因素分析

有效组和无效组在年龄、性别、病理类型上相较无差异(P>0.05);有效组TNM ⅢB期、高分化患者占比高于无效组(P<0.05);有效组治疗前后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平均低于无效组(P<0.05)。见表1。

表1 影响疗效的单因素分析

2.3 影响疗效的多因素分析

赋值:以临床疗效为因变量:有效=0,无效=1;将表1中具有差异的变量作为自变量:TNM分期:ⅢB期=0,Ⅳ期=1;分化程度:高分化=0,中低分化=1;治疗前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平为连续变量。结果显示,治疗前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平为影响疗效的独立因素(OR=9.574,10.903,11.156,P<0.05)。见表2。

表2 影响疗效的多因素分析

2.4 ROC评价

采用ROC评价治疗前血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平预测疗效价值,结果显示,两者均具有预测临床疗效的价值(AUC=0.775,0.896,0.669,P<0.05)。见图1,表3。

图1 血清CCL-20和PDGF-BB水平预测疗效价值ROC分析图

表3 ROC分析结果

3 讨论

NSCLC患者因早期特征不明显,临床诊断以中晚期多见,此部分患者已错失手术最佳时机,生存率较低。放化疗治疗成为主要治疗方案,可有效延长患者的生命周期,但临床效果仍不满意。随着肿瘤干预的逐步深入研究和发展,分子靶向治疗的出现给恶性肿瘤患者带来了新的希望,盐酸厄洛替尼片是目前临床常用的靶向治疗药物,可有效抑制肿瘤的发生和发展,进一步延长生命周期,改善生活质量[7]。本研究显示,经靶向治疗2个月后,79例中晚期NSCLC患者的临床总有效率为45.57%,与既往研究相近[8],说明靶向治疗具有较好的有效性。

既往,临床多采用影像学技术进行肿瘤治疗临床疗效评估,其可较为直观看到肿瘤病灶的变化情况,是目前临床疗效评估的金标准。随着肿瘤研究的不断发展,诸多与肿瘤发展相关的生化标志物被发现。肿瘤标志物多由肿瘤细胞分泌产生,可在一定程度上证实肿瘤的存在和生长情况,在治疗疗效评估中也有一定的评估价值,虽无影像学技术的敏感度高,但在动态评价上具有较好的临床辅助价值[9]。

血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1因子参与诸多恶性肿瘤的发生和发展,故本研究对三者在NSCLC患者靶向治疗疗效的评估价值进行探讨。本研究根据影像学疗效评价标准进行分组,对2组一般资料进行对比,结果显示,有效组TNM ⅢB期、高分化占比高于无效组,分析其原因可能与肿瘤恶性程度有关。结果显示,有效组治疗前后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平均低于无效组,且有效组治疗后血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平较治疗前有着明显下降的趋势,这一结果提示,CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平可能在NSCLC患者中呈高表达状态,经治疗后好转降低。与既往研究部分相似[10-11],分析其原因可能是,中晚期NSCLC患者多存在EGFR突变,行靶向治疗的目的为阻断EGFR的下游通路,以抑制肿瘤的发生和发展,延长患者的生存周期,而CCL-20可对EGFR的下游ERK信号通路进行调节,促进肿瘤的恶性发展,故其水平变化可能与其疗效有关。淋巴管具有高通透性,淋巴转移是肿瘤细胞扩散的主要途径,故而认为淋巴管密度增大与肿瘤的预后相关,既往研究已有证实[12]。PDGFs可促进新生血管的生长,在正常的生理状态下,可促进机体的创伤修复和生长发育,PDGF-BB是其家族的一员,在促进淋巴结形成和生长中具有重要的作用,既往也有研究显示[13],PDGF-BB在肿瘤患者中呈高表达状态,且与淋巴结转移有关,故其水平降低可能可说明靶向治疗有效,肿瘤生长转移得到有效抑制。CYFRA21-1是上皮源性的肿瘤标志物,在正常上皮组织中广泛分布,正常情况下,在机体外周血及淋巴结中呈低水平,当上皮组织出现癌变后,组织破坏,CYFRA21-1被大量释放溶于组织液、体液及血液中,故而此时在患者外周血液中呈高表达[14]。故认为其水平变化与靶向治疗疗效相关。杨颖等[15]研究中也提到,CYFRA21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物。本研究结果也显示,治疗前CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1高水平是影响疗效的独立因素,可能与肿瘤的恶性发展程度有关。ROC分析结果也证实,治疗前CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平具有预测治疗疗效的价值。

综上所述,中晚期NSCLC患者血清CCL-20、PDGF-BB、CYFRA21-1水平呈高表达,治疗后降低,不同疗效间两者水平差异较大,可作为靶向治疗近期疗效评估的辅助性指标。