新冠感染对男性生殖健康与性功能影响的研究进展

李安文 耿强

自2019 年底发现新型冠状病毒病例以来, COVID-19已迅速传播到全球, 成为全球性的流行病；据世界卫生组织的数据, 截至2023 年3 月, 全球已报告超过7.58 亿例确诊病例和超过680 万例死亡病例。COVID-19 主要通过呼吸道传播, 但已经发现病毒也可以在其他组织和器官中复制, 这也导致了更多的健康问题。本文旨在对病毒感染对男性生殖系统和性功能的影响进行综述, 包括睾丸、前列腺、尿道、勃起功能、射精功能、性欲以及内分泌系统等方面。本文将介绍已有的相关研究结果, 并讨论病相应病毒的潜在影响,以供参考。

1 病毒感染对男性生殖、性器官影响

新型冠状病毒通过呼吸道传播, 但该病毒已被发现在多种组织和器官中, 包括精液、前列腺、睾丸和生殖道等。

SARS-CoV-2 是冠状病毒家族的单链RNA 病毒。它由RNA 基因组周围的核蛋白、病毒包膜和尖峰蛋白组成。在病毒感染期间, 尖峰蛋白在受体识别、细胞附着和融合中起着至关重要的作用［1］：SARS-CoV-2借助血管紧张素2 转化酶(ACE2)与细胞结合, 利用跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割病毒尖峰蛋白, 使得病毒RNA 释放到细胞；在不表达TMPRSS2 或低表达的细胞中, 病毒通过ACE2 和导管蛋白由内体通路进入［2,3］。ACE2 蛋白在上呼吸道和下呼吸道细胞中高度表达。最近的体外研究表明, ACE2 基因的表达水平与SARS-CoV-2 感染风险较高正相关［4,5］, 而男性的ACE2 水平高于女性［6］, 比如男性生殖器官睾丸(包括Sertoli 细胞, Leydig 细胞, 以及精子)中的ACE2和TMPRSS2 表达水平很高［7］, 可以直接感染SARSCoV-2。

此外, 几项研究表明, 一些病毒可以通过细胞外载体(EV)逃避宿主的免疫反应进行性传播, 然而, 仍需进一步研究EV 与SARS-CoV-2 病毒免受睾丸免疫监测的关系［8］, 以明确SARS-CoV-2 是否性传播。

1.1 对睾丸的影响 睾丸是男性生殖系统的关键组成部分, 主要负责产生和储存精子。

研究表明, 新型冠状病毒感染可能会导致睾丸的结构和功能发生变化, 进而影响精子的产生和质量。然而, 基于单细胞RNA 测序的研究没有发现ACE2/TMPRSS2 在任何类型的睾丸组织中共表达［9］, 因此,SARS-CoV-2 促进睾丸直接损伤的直接能力仍然是一个有争议的问题, 而Ma 等［10］的研究通过检查从COVID-19 患者身上获得的睾丸的分子特征, 评估了SARS-CoV-2 感染的有害影响, 他们发现, ACE2 和TMPRSS2 在所有患者的精髓小管中的表达升高, 支持了SARS-CoV-2 可以直接攻击睾丸细胞的假设。睾丸功能受损也可以通过间接机制发生, 如高热和细胞因子风暴引起的炎症；身体对SARS-CoV-2 的免疫反应也可能以类似于其他病毒性疾病(即流行性腮腺炎)［11］的方式影响男性生殖, 一些研究表明, SARS-CoV-2 与其他病毒［包括H1N1、寨卡、人类免疫缺陷病毒(HIV)、肝炎和乳头状瘤］类似, 可以通过促进氧化炎症反应、Sertoli 细胞萎缩以及影响Leydig 细胞质量和低睾酮血症来改变睾丸功能［12］, COVID-19 患者的精子质量受到了影响, 表现为精子数量减少、活力下降和畸形率增加等。

1.2 对前列腺的影响 前列腺的主要功能是产生前列腺液, 为精子提供营养和保护, 同时也参与射精过程。肾素-血管紧张素系统的成分存在于前列腺中, 良性前列腺增生(BPH)患者的血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素(Ang)-Ⅱ的表达显著增加［13,14］, ACE2 调节肾素-血管紧张素系统, 防止血管损害和严重的器官损伤［15］, SARS-CoV-2 通过影响ACE2 通路激活促炎通路, 可能导致BPH 的尿路刺激症状的发展［16］, 并触发前列腺的炎症过程［17］。

1.3 对尿道的影响 尿道是连接膀胱和外部环境的管道, 它在男性生殖系统中也起着重要作用。研究表明,COVID-19 可以导致尿道炎症和排尿问题, 包括尿频、尿急、尿痛等症状。另外, 一些严重的COVID-19 病例也可能导致尿路感染和肾脏损伤。

2 病毒感染对男科生殖健康与性功能的影响

2.1 对生殖系统疾病的影响 COVID-19 可能引起男性生殖系统中的炎症和睾丸受损。一些病例研究发现, COVID-19 病毒可以引起睾丸炎、前列腺炎和附睾炎等炎症反应, 导致男性生殖器官出现不同程度的损伤［18］。在一些研究中发现, COVID-19 患者可能会出现睾丸疼痛、肿胀和压痛等症状, 这表明睾丸可能受到病毒侵害［18,19］。炎症和睾丸受损可能会影响精子生产和质量, 从而降低男性生育能力。

研究表明, COVID-19 可能会对精液质量和数量产生影响。病毒感染后可以导致精子数量和活动度下降［20］, 从而影响男性生育能力。Pazir 等［21］在SARSCoV-2 感染前后对24 名受试者进行的研究结果表明,总运动能力和总活动精子数量显著下降。COVID-19造成的直接局部损害和系统效应影响精子的形态、结构和运动能力, 从而影响精液质量, 特别是, 在严重病例中观察到的体温升高以及细胞因子风暴, 促进了对精子数量和运动的有害影响［22-25］, 这些影响可能与炎症反应、内分泌紊乱、免疫功能受损等因素有关。此外, 一项针对COVID-19 患者的研究发现, 感染后精液中的锌含量显著下降, 而锌是精子正常发生和发育所必需的微量元素之一, 感染后精液中的过氧化氢酶(一种抗氧化酶)活性也显著下降［26］, 然而COVID-19 对精液质量和数量的影响可能是暂时的, 并且在康复后可以恢复正常。Donders 等［27］进行的研究报告称, 在COVID-19 感染后的第1 个月评估时, 精子参数大多受到严重损害, 在1 个月和2 个月以上后接受检测的男性的精子参数几乎正常, 这表明与COVID-19 相关的精子损伤呈可逆性趋势, 计划自然怀孕或抗逆转录病毒疗法的夫妇应谨慎, 做好COVID-19 大流行期间的生殖护理［28］, 考虑到精子生成周期, 建议推迟计划自然怀孕或抗逆转录病毒疗法至感染康复后3 个月。目前还没有足够的数据证明COVID-19 会对生殖能力和生育能力产生长期影响。然而, 考虑到生殖能力和生育能力对个体和社会的重要性, 需要进一步的研究来了解COVID-19 对男性生殖系统的长期影响。

一项系统回顾指出感染COVID-19 的男性患者的精液中可能存在病毒［29］, 这意味着病毒可能会通过精液传播。最近的两项系统审查和荟萃分析报告称,SARS-CoV-2 病毒RNA 在活跃感染患者或康复患者的精液样本中无法检测到；相反, 只有两项研究记录了相关数量患者的精液病毒mRNA 检测［20,29］, 表明病毒可能通过精液传播。SARS-CoV-2 性传播和精液污染的潜在风险仍然有待探究, 这对辅助生殖技术(ART)程序中雄性配子的冷冻保存和使用尤为重要。Paoli等［30］对COVID-19 患者不同部分精液的逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测进行了新的定性测定, 证实了该测试对精液中SARS-CoV-2 分子诊断的可行性,计划自然怀孕或抗逆转录病毒疗法的夫妇应谨慎, 做好COVID-19 大流行期间的生殖护理［28］,

2.2 对性功能的影响

2.2.1 影响勃起功能 勃起功能受到血管功能的影响, COVID-19 对心血管系统(即急性心脏损伤、心肌炎)的影响会导致生殖器供血减少, 这可能导致勃起功能障碍［31］；而严重肺炎导致了缺氧, 进一步损害勃起功能, 氧气是一氧化氮(NO)合成所需的底物之一,NO 生物活性受损是勃起功能障碍的主要致病机制,NO 不能充分激活内皮细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶,减少了3', 5'-环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平浓度, 影响其调节钙通道以及海绵体平滑肌松弛的细胞内收缩蛋白的活性［31］。

神经功能也是维持勃起功能的重要因素之一。由于新型冠状病毒可影响神经系统［32］, 包括大脑、周围神经和自主神经系统, 因此也可能影响男性勃起功能。

除了血管和神经因素, 还有一些其他因素也可能影响勃起功能, 如药物、心理因素和其他疾病等。有报道显示, 一些COVID-19 患者因使用药物(如抗病毒药、抗生素等)而出现勃起功能障碍的症状［33］。

2.2.2 影响射精功能 射精功能是指男性性生殖器官将精液排出体外的能力, 也是男性性生活的重要组成部分。与勃起功能相似, COVID-19 对射精功能的影响尚未得到充分研究。

COVID-19 可能会对男性生殖器官的结构和功能产生负面影响。尤其是在COVID-19 严重病例中, 有些患者报告出现睾丸疼痛、阴茎勃起功能障碍等症状［18］, 进而影响射精功能。

神经功能对射精功能的维持同样很重要。COVID-19 可能会导致神经系统的受损和炎症反应［32］,从而影响男性的射精功能, 进一步增加男性不育的风险［34］。

2.2.3 影响性欲 性激素对于维持正常的性欲和性功能起着重要作用。COVID-19 可能会影响内分泌系统的功能, 进而影响性激素的分泌和代谢。研究表明,COVID-19 会引起下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍, 导致性激素水平的下降, 这可能会影响男性性欲［35,36］。另外, COVID-19 也可能引起甲状腺功能障碍和肾上腺功能障碍, 这些障碍也可能对性激素的合成和代谢产生影响, 从而影响性欲［37］。

COVID-19 的爆发和流行会给人们带来各种心理压力, 例如担心自己或家人感染病毒、隔离带来的孤独和无聊、经济压力等, 这些压力可能会影响人们的性欲和性功能, 尤其是对于那些本来就存在心理压力的人群［38,39］。此外, 隔离和社交距离措施可能会影响人们的社交和性生活, 导致疲劳、身体不适、睡眠不足等生理问题, 从而影响人们的性欲。

此外, COVID-19 治疗中使用的一些药物也可能影响性欲, 例如糖皮质激素、抗病毒药物等［40］。

2.3 其他影响因素

2.3.1 下丘脑-垂体-睾丸内分泌轴 生殖内分泌系统对男性的生殖器官发育、生长、成熟、精液生成和性功能的维持都至关重要。睾丸是男性主要的内分泌器官之一, 除了产生睾酮之外, 还能分泌多种激素, 包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、抑制素B(Inhibin-B)等, 而睾酮是男性内分泌系统中最重要的激素之一, 对精子形成、生殖器官的发育和维持以及性功能的维持都有重要作用。SARS-CoV-2 已被证明可以跨越血脑屏障, 当感染ACE2 表达细胞时, 它会促进包括下丘脑在内的大脑区域的神经炎症, 影响其温度调节和激素平衡的生理功能［35,36］, 从而导致促性腺激素释放激素(GnRH)、LH 和FSH 的异常分泌, 影响睾酮的产生。有研究表明, COVID-19 可能会对男性内分泌系统产生负面影响, 包括睾酮水平的下降,Rastrelli 等［41］观 察到, 严重COVID-19 感染 或 死 亡患者的男性血清睾丸激素水平低于临床康复的男性；Schroeder 等［42］的回顾性研究也得出了类似的结果, 感染COVID-19 与雄激素水平下降相关；Kadihasanoglu等［43］发现, COVID-19 患者的血清LH 水平高于对照组,而睾丸激素水平较低, 与住院时间呈负相关 ；一项系统回顾和meta 分析报告COVID-19 急性期观察到的低睾丸激素水平与收入重症监护病房或死亡的风险增加相关, 这可能与病毒感染导致的炎症反应和免疫系统激活有关［20］。睾酮水平下降可能会导致精子质量和数量的减少, 性欲和勃起功能下降, 甚至可能导致不育。

COVID-19 可能会导致其他内分泌腺体的炎症和损伤, 进而影响生殖内分泌系统的正常功能, 一些患者也出现了其他内分泌腺体的异常, 如垂体和甲状腺等,这可能与病毒感染引起的免疫系统反应有关［37］。

2.3.2 炎症和肿瘤 在炎症和感染方面, COVID-19病毒可以引起全身性炎症反应, 而这可能会导致生殖器官的炎症和感染。特别是对于已经存在慢性炎症或感染的男性, COVID-19 可能会加重病情或引发疾病的复发。

肿瘤方面, 虽然目前还没有研究表明COVID-19会直接导致生殖器官肿瘤, 但COVID-19 会削弱人体免疫系统, 使得机体抵御肿瘤的能力下降。几项研究报告称, 与非前列腺泌尿生殖器癌(膀胱和肾脏)和其他固体癌症患者相比, 患有COVID-19 的前列腺癌患者的住院率和死亡率更高［44,45］, 在这些患者身上观察到的不利的临床结果与前列腺癌标志性雄激素受体信号有关, 因为雄激素增强了Ⅱ型蛋白酶TMPRSS2 的表达, 并抑制了免疫反应［45,46］, 因此, 已经患有生殖器官肿瘤正在接受治疗的男性, 尤其是激素受体信号相关的生殖器官肿瘤, 需要格外注意感染COVID-19 的风险, 并采取措施进行预防和保护。

3 病毒感染的治疗和预防对男性生殖与性相关影响

3.1 药物 目前, COVID-19 治疗主要集中在缓解症状、促进康复和防止并发症等方面, 在COVID-19 治疗中使用的一些药物可能会对男性生殖系统产生不良影响。例如, 氯喹和羟氯喹这两种药物曾被广泛用于治疗COVID-19, 但它们已被证明会对睾丸产生负面影响［47］, 降低睾丸功能和精子质量。其他一些药物, 如抗病毒药利托那韦和瑞德西韦, 也可能会对男性生殖系统产生负面影响［48］, 但目前尚无足够的证据来支持这种观点。

此外, 一些药物可能会影响男性生育能力。例如,长期使用某些抗高血压药物可能会影响勃起功能和精子质量［33］。

3.2 疫苗 相较于女性, 男性疫苗接种后症状风险较低［2］, 疫苗可以在保护人体免受病毒感染的同时,减少病毒在体内复制和传播, 从而减少生殖系统疾病的风险［49］, 疫苗接种也不会对男性生殖系统产生任何负面影响, 研究表明接种疫苗与精液质量和睾丸功能无关, 也不会影响精子形态、浓度和活力［50］, 但是最近对Gat 等［51］的纵向研究旨在研究COVID-19 BNT162b2(辉瑞)疫苗对精液捐赠者精液参数的影响,作者表明, 接种疫苗3 个月后精子浓度和总动产数有选择性地暂时下降, 随后是逐渐恢复正常, Pourmasumi等［52］最近的叙述性审查报告称, 没有证据表明疫苗导致生殖功能受损。接种疫苗可能有助于保护男性生殖系统, 保护男性生殖系统免受COVID-19 感染导致的炎症和损伤。

对465 例接种疫苗患者的横断面调查显示： 71%的人报告没有影响, 3%的人报告下降, 2.7%的人报告改善, 23.3%的人无法评估影响, 研究者根据参与者的年龄组和疫苗接种后的持续时间进行了分析, 发现无论受试者的年龄或疫苗接种后的持续时间如何,COVID-19 疫苗接种并不影响男性性功能, 包括勃起功能、性高潮功能、性欲、性交满意度和整体性满意度［53］。

3.3 防护措施 除了接种疫苗外, 采取防护措施也是预防COVID-19 的重要方式之一。这些措施包括佩戴口罩、勤洗手、保持社交距离、避免拥挤场所等, 这些措施有助于保护男性生殖系统。例如, 佩戴口罩可以减少吸入病毒的风险, 避免COVID-19 后导致的生殖系统炎症和损伤；勤洗手可以减少手部病毒的传播,避免感染的同时也减少了手部病毒接触生殖器官的机会。此外, 保持社交距离和避免拥挤场所可以减少COVID-19 感染的机会, 从而减少了可能导致生殖系统疾病的风险。

4 讨论和展望

从目前的研究来看, COVID-19 会对男性生殖系统产生多方面的影响。首先, 病毒可以通过多种途径感染生殖系统的各个部位, 包括睾丸、前列腺、尿道等,导致生殖器官的炎症和损伤。其次, 病毒也会对男性生育能力产生一定的影响, 包括睾丸受损和炎症、精液质量和数量下降等。此外, 病毒还可能对男性性功能产生影响, 包括勃起功能和射精功能障碍、性欲下降等。然而这些研究大多显示出显著的局限性, 例如样本规模小, 不同程度的COVID-19 患者的入院率, 以及研究设计的异质性。总体而言, 这些因素还不能给出一致的结论。

目前, COVID-19 的研究仍在不断深入, 未来需要进一步探究病毒对男性生殖系统的影响机制和具体表现, 以及相应的治疗和预防措施。具体来说, 可以从以下几个方面进行研究：加强病毒感染和生殖系统的关联性研究, 进一步明确病毒感染对生殖器官的影响机制和具体表现；研究不同阶段感染对男性生殖系统的影响, 包括急性感染和恢复期等, 以更好地指导临床治疗和康复；加强病毒学治疗和药物治疗对男性生殖系统的影响研究, 评估其治疗效果和副作用, 以指导病毒治疗和药物治疗的合理应用；探究疫苗对男性生殖系统的影响, 包括疫苗对睾丸和精液等生殖器官和生殖功能的影响, 应建议将抗氧化剂与抵消细胞因子风暴影响的药物结合使用, 以防止睾丸损伤并保持生育能力；进一步研究疫苗对男性生殖能力的影响；提高公众的健康意识, 加强防护措施的宣传和普及, 避免感染和传播病毒, 保护男性生殖系统的健康。

此外, 尽管已经进行了许多关于COVID-19 和男性生殖系统的研究, 但仍然存在一些未解决的问题, 需要在未来的研究中进一步探索。例如, 目前尚不清楚COVID-19 对精子形态和运动能力的影响以及是否会影响男性生殖能力的长期后果。在未来的研究中, 应重点关注COVID-19 对男性生殖系统的长期影响, 特别是对生殖器官和生殖内分泌系统的潜在影响。此外,还需要进一步研究在COVID-19 治疗中使用的药物对男性生殖系统的影响, 并采取适当的预防措施以最大程度地保护男性生殖健康。

综上所述, COVID-19 对男性生殖系统具有潜在的影响, 包括睾丸受损和炎症、精液质量和数量下降、生殖器官结构和功能改变等。此外, COVID-19 治疗和预防措施也可能对男性生殖系统产生影响, 因此需要更多的研究和注意。在应对COVID-19 的过程中, 应采取适当的措施保护男性生殖健康, 同时开展更多的研究以便更好地了解COVID-19 对男性生殖系统的影响和应对措施。