1 例替加环素致肝受损的病例分析

万凌燕

替加环素对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、厌氧菌,特别是泛耐药致病菌(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和泛耐药鲍曼不动杆菌)均具有非常高的抗菌活性。临床上主要用于治疗成年患者复杂皮肤、软组织感染和复杂腹腔内感染, 如烧伤感染、深部软组织感染等。近几年亦有肝损害不良反应的报道, 其损伤机理可能是替加环素在患者体内分布、代谢和排泄过程发生变化, 并诱发机体产生白细胞介素-18(IL-18)和促细胞凋亡因子,进而导致机体发生肝损伤及肝功能异常的临床症状。替加环素作为广谱的抗菌药物, 其安全性尚未做出有效评价, 本研究现将1 例替加环素致肝损伤病例分析如下。

1 病例资料

患者, 男, 81 岁, 身高171 cm, 体重44 kg, 因“反复胸闷气促2 年余, 发现低氧2 d”入院。2 年前开始出现胸闷、气促不适, 活动后明显, 可伴咳嗽、痰多,不易咳出, 病情进行性加重, 多次在本院住院, 每次出院时间较长, 反复感染, 多次调整抗生素方案。考虑患者自主咳痰能力差, 为方便气道管理, 避免痰堵窒息,于2022 年5 月11 日行气管切开术, 气管切开后间断给与无创呼吸机辅助通气。此次于2 d 前无诱因出现血氧降低, 维持在80%左右, 胸闷、气促加重, 血氧饱和度下降, 精神状态差, 无发热, 2022 年8 月12 日急诊拟“急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)伴肺部感染”收入住院。入院查体：体温(T)36.2 ℃, 脉搏(P)：88 次/min, 血压(BP)：127/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志嗜睡, 查体不合作。2022 年8 月14 日查血常规：白细胞计数(WBC)11.74×109/L, 中性粒细胞百分比(N%)85.6%, C 反应蛋白(CRP)32.39 mg/L, 降钙素原(PCT)0.66 ng/ml；肾功能：肌酐77.55 μmol/L,肌酐清除率40.92 ml/min；2022 年8 月13 日查肝功能：AST 18.95 U/L, ALT 21.66 U/L, ALP 77.31 U/L。2022 年8 月12 日门诊胸部CT 示：右肺上叶切除术后改变；右肺下叶炎症实变, 左侧胸腔积液稍增多。患者既往身体一般, 有高血压病史30 余年, 最高血压170/100 mm Hg, 目前未规律服药, 血压控制不详, 曾行右肺上叶切除术。入院诊断：①支气管扩张合并感染；②AECOPD；③胸腔积液；④慢性呼吸衰竭。

2 诊疗经过

入院进入呼吸重症监护病房(RICU)后给予呼吸机辅助通气, 头孢哌酮舒巴坦抗感染, 辅以雾化、抗凝、补充能量、维持水电解质平衡等对症支持治疗。8 月12 日患者胸部CT 示左侧胸腔积液, 为减轻胸腔负荷,予左侧胸腔闭式引流术。8 月15 日患者有低热, 感染指标高, 且痰细菌培养示耐药鲍曼不动杆菌, 仅替加环素中介。第2 天予加用替加环素100 mg, q.12 h.+头孢哌酮舒巴坦3 g, q.8 h.联合抗感染治疗。8 月18 日复 查 肝 功 能AST：105.03 U/L, ALT：91.2 U/L, ALP：106.62 U/L, 肝功能较前显著升高, 可能为替加环素引起的肝功能损害, 考虑继续使用替加环素利大于弊, 继续使用, 并加上护肝治疗异甘草酸镁150 mg, i.v.gtt., q.d.。8月24日复查肝功能示AST：83.093 U/L, ALT：40.69 U/L,ALP：175.41 U/L。8 月26 日患者体温基本控制, 病情好转, 准予出院。

2022 年9 月8 日该患者第2 次入院, 进入RICU后给予呼吸机辅助通气, 头孢哌酮舒巴坦抗感染, 辅以雾化、抗凝、补充能量、维持水电解质平衡等对症支持治疗。9 月9 日患者胸部CT 示左侧胸腔积液, 为减轻胸腔负荷, 予左侧胸腔闭式引流术。9 月11 日仍有反复发热, 感染指标高, 予加用替加环素100 mg, q.12 h.抗 感 染 治 疗。9 月11 日 肝 功 能 示AST：35.6 U/L,ALT：36.69 U/L, ALP：81.08 U/L。9 月13 日开始患者一般情况可, 予间断脱机。9 月15 日痰培养示多重耐药鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌。9 月17 日再次发热,感染指标上升, 调整抗感染方案为:美罗培南1 g, q.8 h.+多粘菌素b.i.d.抗感染治疗。现患者一般情况可, 家属要求转普通病房继续治疗。9 月30 日转入普通病房治疗, 停用所有抗生素, 监测体温和感染指标, 注意吸痰加强气管切口处处理。10 月3 日再次出现发热中等发热为主, 查体:双肺可闻及湿性啰音, 该患者老年男性,有多种基础疾病, 近期在重症加强护理病房(ICU)住院,培养出鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌多种耐药菌, 昨日再次出现发热, 不能排除耐药革兰阴性菌感染的可能, 可给予比阿培南联合替加环素抗感染治疗, 必要时给予多粘菌素抗感染, 检测炎性指标变化。10 月9 日考虑患者仍是反复发热, 最高时38.9℃, 精神差, 嗜睡。临床医生根据细菌培养和药敏建议使用头孢他啶阿维巴 坦 钠2.5 g, q.8 h., i.v.gtt.+替加 环 素100 mg, q.12 h.,i.v.gtt.抗感染治疗。10 月11 日复查患者肝功能示AST：263.92 U/L, ALT：213.72 U/L, ALP：137.59 U/L,考虑继续使用替加环素利大于弊, 继续使用, 并加上护肝治疗异甘草酸镁150 mg, i.v.gtt., q.d.。10 月14 日复查肝功能示AST：84.73 U/L, ALT：109.94 U/L, ALP：171.25 U/L, 患者发热改善。10 月17 日再次复查肝功能示AST：47.95 U/L, ALT：65.894 U/L, ALP：171.73 U/L。肝酶较前明显下降, 体温正常, 停用替加环素, 继续头孢他啶阿维巴坦钠, 肝功能复查未再出现急剧的波动。

3 分析与讨论

3.1 该患者药物性肝损害诊断分析 药物性肝损伤是导致因不明因素导致肝功能异常或肝损伤的重要因素之一, 该病尚无明确的诊断标准, 临床上一般通过分析患者的疾病史、影像学检查、血液生化分析和肝功能质保检查等, 以排除其他可能引起肝功能异常的病因,同时, 排除肝脏本身疾病的影响, 如非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和血管闭塞性疾病等。根据该患者的病史及影像学检查,可以排除病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、血管闭塞性疾病以及其他肝脏系统疾病问题［1］, 基本可以排除肝脏本身疾病对肝功能的影响。

根据药物性肝损伤临床诊断标准［2］：该患者第2 次入院应用替加环素第5 天, AST、总胆红素(TBIL)均大于正常上限的2 倍与药物性肝损伤的定义符合。用药第7 天, ALT、ALP 均有升高, ALP 升高更明显,血清生化特征为 ALT≥3 倍的ULN, ALP≥2 倍的ULN且2

患者为替加环素所致性肝损伤的确诊证据：①第1 次入院用药后第4 天开始出现肝损伤, 符合初次用药后一般在5～90 d 内出现肝损伤的潜伏期。②停药后,ALT 降至正常, 符合停药后异常肝脏指标迅速恢复。③70 d 后再次用药后第5 天, ALT 升高明显, 大于正常值上限的2 倍, 符合再次用药后肝损伤复发的标准。根据Naranjo 法药品不良反应评分, 可以评为10 分,因此, 可以肯定为替加环素导致的肝损伤［3,4］, 第2 次使用替加环素后血清生化特征为 ALT≥3 倍ULN,ALP≥2 倍ULN 且2

该患者第1 次使用替加环素3 d 后, 开始出现肝功能异常, 第2 次使用替加环素8 d 后, 提示肝功能异常,均表现为ALT、ALP 水平升高。两次加用异甘草酸镁150 mg, i.v.gtt., q.d.护肝治疗后, 肝功能指标恢复正常。停用替加环素, 肝功能复查没再出现急剧的波动。

3.2 替加环素引起肝损害的危险因素 替加环素属于四环素类, 该药致肝损伤的机制可能与四环素类药物能提高IL-18 水平及致肝细胞凋亡有关［3］。IL-18 诱导产生的细胞因子均与肝损伤密切相关, 同时, IL-18还能增强FasL 的表达, 在肝损伤中, IL-18 通过与多种细胞因子协同作用产生干扰素-γ(IFN-γ), 从而加重肝损伤。IL-18 通过激活FasL 系统及诱导产生INF-γ等, 从而引起细胞凋亡, 加重肝脏组织损伤。

在程刚英等［5］报道1 例替加环素致重度肝损伤的研究中指出, 患者经静脉滴注替加环素后, 患者体内胆汁浓度显著升高, 肝功能损伤严重, 经停用替加环素一段时间后, 患者体内的胆汁聚集明显减少, 肝功能指标完全恢复正常。在杨海华等［6］报道134 例替加环素致药物性肝损伤老年患者临床特征回顾性分析中指出使用替加环素出现肝受损的患者中, 年龄≥70 岁患者占58.2%,<70 岁患者占41.8%, 说明年龄越大, 患者使用替加环素治疗出现肝损伤的可能性越大。分析原因为老年患者身体各器官机能衰退, 且年龄越大机体肝功能相对较差, 对替加环素的清除代谢能力减弱。在郑炜华等［7］报道上海交通大学医学院附属瑞金医院北院2013～2017 年使用替加环素致肝功能异常不良反应回顾性分析也指出发生肝功能损伤的患者主要为中老年患者(年龄≥45 岁), 且患者的病情一般较重, 多数是β-内酰胺类等其他抗菌药物疗效不佳或出现耐药菌后改用本药。在俞婷婷等［8］报道的1 例替加环素致肝损伤的研究中指出, 患者年龄82 岁, 替加环素致肝损伤的原因可能是患者服用替加环素经肝脏代谢、肾脏通道排泄, 从而引起血清氨基转移酶的升高, 停用替加环素后肝功能生化指标未及时下降的原因可能是代谢较缓慢, 血浆半衰期较长, 高龄患者基础情况差等。

本次分析的患者为肺部感染, 年龄81 岁, 为高龄患者, 右肺上叶切除术史, 有多次入院, 反复感染, 抗生素耐药史, 机体免疫功能降低, 与上述回顾性分析的病例情况相符。也是该患者使用替加环素致肝受损的危险因素。

3.3 替加环素致肝损伤的处理 该患者出现肝受损,并未立即停药, 而是加用异甘草酸镁150 mg, i.v.gtt.,q.d., 护肝治疗后, 肝功能指标恢复正常。停用替加环素,肝功能复查没再出现急剧的波动。也有相关报道替加环素肝酶升高后予以相应保肝治疗后几乎都可以恢复,且感染性休克、低蛋白血症并不会影响肝功能损伤的发生率［2］。药物性肝损伤为排他性诊断, 本研究中患者于8 月24 日肝功能指标恢复正常, 病情恢复良好,感染指标降低, 治疗效果较好。患者第2 次入院治疗后又出现肝功能下降, 10 月17 日患者的肝酶较前明显下降, 体温正常, 停用替加环素, 继续头孢他啶阿维巴坦钠, 肝功能复查没再出现急剧的波动。

4 小结

替加环素具有广泛的抑菌活性, 在多种疾病中发挥显著的抑菌效果, 但随着抗生素的滥用, 导致多重耐药菌重现, 部分患者使用替加环素会发生肝功能异常等不良反应, 大大降低了替加环素的使用范围。替加环素经肝脏代谢, 肾脏通道排泄, 其血清蛋白结合率为70%～85%, 组织分布较为广泛, 替加环素通过引起胆汁排泄阻塞, 进而导致胆汁聚集, 肝功能损伤时, 患者体内的替加环素代谢减少, 进一步加重肝功能损伤［9-13］。研究表明, 替加环素用药10 d 后胆红素会出现高峰,停药后胆红素会明显降低［14］。大剂量的使用替加环素会导致患者体内的血清肝功能指标水平大幅升高, 而停药1 周后, 患者体内的肝功能指标水平显著降低［15］。本研究中该患者为肺部感染, 年龄81 岁, 为高龄患者,右肺上叶切除术史, 有多次入院, 反复感染, 抗生素耐药史, 机体免疫功能降低, 是该患者使用替加环素致肝受损的危险因素。第1 次使用替加环素3 d 和第2 次使用替加环素8 d 后, 提示肝功能异常, 均表现为ALT和ALP 水平升高。两次加用异甘草酸镁150 mg, i.v.gtt.,q.d.护肝治疗后, 肝功能指标恢复正常。停用替加环素,肝功能复查没再出现急剧的波动。提示替加环素导致的肝损伤是可逆的, 经药物治疗后, 患者的肝功能能够恢复正常。

综上所述, 替加环素用于治疗老年患者的抗感染时, 容易发生肝功能异常等不良反应, 故临床在应用替加环素时, 需加强对中老年患者的用药监护和肝功能检查, 及时发现肝功能异常并积极处理。如果出现严重肝功能损伤应立即停药并及时纠正, 加用还原型谷胱甘肽、双环醇、甘酸类制剂、磷脂酰胆碱等药物保护肝功能, 以免引起急性重症药物肝损伤。