抗血吸虫药物吡喹酮制剂研究进展

庞 蕊，高振珅，王 慧，王悦尚

（1.临沂大学医学院，山东 临沂 276000；2.山东福阳科技发展有限公司，山东 临沂；3.中国药科大学，中国 南京；4.临沂大学农林科学学院，山东 临沂）

血吸虫病不容忽视，严重危害人类身体健康，主要有日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫及湄公血吸虫等。通过寄生于宿主门静脉和肠系膜静脉系统，虫卵可随血流入肝，引起炎症、肉芽肿及纤维组织增生[1]。华支睾吸虫病是华支睾吸虫寄生于人体内导致的人畜共患的疾病，是广东地区，尤其是顺德地区严重的公共卫生问题。其对人体危害较大，可引起恶心、腹痛、腹泻、胆结石、肝硬化等疾病[2]，目前无有效疫苗，实际应用中多以吡喹酮作为主要的药物治疗。长江以南地区，血吸虫多寄生于动物身上，如猪、牛、马、羊等，影响了动物的生长发育，带来一系列严重症状，最终导致死亡，继而污染环境、水源及其他动物，给当地经济发展带来了阻碍。吡喹酮传统剂型为片剂和粉剂，随着药物制剂技术的不断发展，新剂型新技术如固体分散、透皮、植入、脂质体以及微囊等逐渐被用于吡喹酮的制剂研究中，已然成为其制剂研究的一个新的方向。因此，本文对吡喹酮的理化性质和杀虫机制，以及近年国内外吡喹酮的制剂新技术研究进展进行了综述。

1 吡喹酮的理化性质及杀虫机制

吡喹酮（Praziquantel）是吡嗪-异喹啉类驱虫剂，吡喹酮为白色或类白色结晶性粉末，味苦。本品在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或水中不溶。吡喹酮的熔点（中国药典四部通则0612）为136～141 ℃，有吸湿性。按干燥品计算，含C19H24N2O2应为98.0%～102.0%。有左旋和右旋光学异构体组成，左旋表现出杀虫作用，右旋几乎无作用，属于广谱抗蠕虫药。吡喹酮作为有效的药物之一，一直在临床应用于占主要地位，成为治疗血吸虫病的首选药物，在很多国家的防治过程中起了重要作用。其对日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫及湄公血吸虫等均有较好的治疗效果[3-5]。其脂溶性高，因此能较好的在肠道中吸收，且吸收与分布迅速[5]。吡喹酮的体内杀虫过程，即作用机制：一方面对血吸虫有直接作用，通过痉挛性麻痹寄生于体内的虫体，不能附着于血管壁，虫体即被血流冲入肝，并在肝内死亡，使虫体脱离宿主组织；另一方面是宿主的免疫效应，使虫体皮层破溃，易受宿主的免疫攻击，促使虫体死亡[4]。

2 吡喹酮的常规制剂

2.1 吡喹酮的注射剂

杨海峰等[6]比较了吡喹酮注射液和吡喹酮片的药效，发现在水牛体内中，吡喹酮注射液具有吸收迅速，生物利用度高，体内分布广等特点。刘文韬等[7]进行了高浓度吡喹酮-伊维菌素复方注射剂的制备，同时展开了稳定性研究、含量测定和药理学研究。

2.2 吡喹酮的片剂

咀嚼片是指将药物置于口腔中经咀嚼后吞服的片剂，无崩解过程也不需要加崩解剂，但对其口感要求较高，常需要加入矫味剂。同时要控制其硬度，避免对患者牙齿造成磨损。解决了犬拒绝食用片剂的难题，增加了犬内棘球涤虫的驱虫率[8]。

郭志宏[9]、马雷等[10]进行了吡喹酮咀嚼片的研究，吡喹酮咀嚼片能实现对细粒棘球涤虫100%的驱虫率，其治疗效果与采食率有关联，对于控制青海省犬中棘球涤虫的感染和治疗具有重要意义。张代华等[11]将常用的三种驱虫药合用从而更好的发挥药效，通过单因素与正交试验结合，不断筛选优化工艺制备了复方咀嚼片。邓锐涵等[12]以固体分散体和片剂相结合，以HPMCAS 为载体制备了肠溶口崩片，使药物达到肠部才溶解吸收，减少了对胃部的刺激。

2.3 吡喹酮的栓剂

栓剂是将原料药物与适宜的基质制成的供腔道给药的制剂。通过制备吡喹酮水凝胶栓剂，能够在体内发生胶凝，不会轻易从肛门漏出，且对胃肠道不良反应少，化学性质稳定，无毒无刺激，可生物降解。使用紫外吸光光度法测定含量，在264 nm 处有最大吸收，应用高效液相色谱法时，使用地西泮作为内标，家兔试验表明经直肠给药的吸收优于口服给药，生物利用度更高。

3 吡喹酮的新剂型与新技术

3.1 吡喹酮的固体分散技术

将药物高度分散在水溶性材料中以增加药物溶解度的技术。对于固体分散体而言，使其速释的原因主要是两方面：一方面是载体材料的促进作用，另一方面是药物的高度分散状态[13]。载体材料的选择至关重要，可直接影响制剂的疗效和质量，因此需要通过试验不断优化处方组成，选择合适的载体材料及其比例，同时也可应用该技术制备出最终药物应用形式，以满足临床需要。

通过单一载体制备吡喹酮固体分散体，使用相应的载体材料，并利用该技术进一步制成泡腾片，发挥了速效和高效的目的，并进行了处方的筛选和优化。El-Lakkany N 等[14]PZQ-PVP 固体分散体可用于曼氏血吸虫，通过小鼠实验考察其生物利用度，提高其治疗效果。考察药物与载体比例对药物释放的影响，筛选得到优化结果，对体外溶出试验进行评价，很大地提高吡喹酮的体外释放度。

3.2 吡喹酮的透皮剂

透皮给药系统可避免首过效应，药物的吸收情况受胃肠道影响较小，延长药物作用时间，减少给药次数，提高了儿童老人用药顺应性。

王磊[15]通过研究吡喹酮的理化性质、体内过程、作用机制及给药途径，筛选溶媒并制备出了蒸发透皮给药系统， 血药浓度能达到400 mg/ml，考察药物在不同情况下的溶解度，了解药物的生物利用度，对小鼠和家兔在感染的不同时间采取不同剂量，得到不同的治疗效果。最终实验中小鼠用150 mg/mL 和200 mg/mL 浓度药物可使减虫率达到了100%。李小红等[16]制备了吡喹酮透皮剂，通过实验评价其治疗效果，在感染疾病的动物体内，不同时间、不同剂量下的减虫率。最终结论为对不同发育阶段血吸虫均有杀灭作用，尤其对二次感染的童虫杀虫效果更强。Li-zhi W 等[17]研究吡喹酮透皮给药治疗血吸虫疾病的情况，可持续减少小鼠肝脏肉芽肿的面积，能够产生良好的疾病控制的作用。

3.3 吡喹酮的植入剂

植入剂避免了首过效应，延长给药时间，减少给药次数，提高患者顺应性[18]。但是对于不可生物降解的载体材料还需要通过手术取出，一定程度上又影响了患者的顺应性。

贺宏斌等[19]制备吡喹酮缓释包埋剂，硫化硅橡胶作为控释材料，加入一定比例交联剂和催化剂混合均匀后制成药棒，并进行小鼠实验观察其治疗效果，对虫卵有一定的杀灭作用，可以起到防治的效果，但不能达到100%的杀虫率。马丽霞等[20]以PLGA 作为药物载体通过热熔挤出技术制备缓释植入剂，PLGA 为可生物降解的材料，不会导致药物在体内残留，用于短期治疗，起到缓释的作用，并进行了含量均匀度和体外释放度的测定，达到了预期的结果，但后期出现了暴释现象，还需要进一步研究。Lei L 等[21]通过将吡喹酮植入体内，持续释放药物，在不同时间下对小鼠感染日本血吸虫的防治情况。

3.4 吡喹酮的脂质体

脂质体是由脂质双分子层包封形成的微小囊泡，磷脂和胆固醇的比例是影响脂质体形成重要的因素。邓昉等[22]制备了吡喹酮脂质体冻干剂，对传统脂质体进行改进，采用甘露醇作为冻干保护剂，提高其稳定性，解决了不稳定药物一大难题。但仍需要增加对脂质体制备工艺的研究，考察药物的长期稳定性。谈悦等[23]将脂质体与凝胶基质混匀制备出吡喹酮脂质体凝胶，用于治疗由蠕形螨引起的酒渣鼻，与普通凝胶相比具有更大的治疗作用。但是临床试验较少，需要进行更多的临床实验以考察其疗效和安全性。Frezza TF 等[24]研究吡喹酮脂质体对巴西曼氏血吸虫病的防治，通过脂质体包封的药物为 300 mg/kg时，生物利用度更高。

3.5 吡喹酮的微囊

利用天然的或合成的高分子材料作为囊壳，将固态药物或液态药物包裹成为的药库型的微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性，实现液态药物固体化，延缓药物的释放，降低不良反应，使药物浓集在靶区。对于吡喹酮微囊的研制，一种是以明胶为囊材，硫酸钠为凝聚剂，运用单凝聚法进行优化，得到可供肌内注射使用的吡喹酮微囊。微囊固化时间越久，药物释放就越慢。另一种是可生物降解型吡喹酮微囊的研究，以明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制得供肌肉注射的吡喹酮微囊，囊材的浓度和酸碱度作为影响成囊的重要因素，研究结果表明可达到缓释和长效的作用。

4 结语

综上，动物血吸虫病应当积极进行预防，应当对喂养区定期杀菌消毒，远离被污染的水源及环境，加强对动物的管理，减少该疾病带来的经济损失。吡喹酮的现有制剂给药包括了口服、经皮、腔道等途径，采用了固体分散、凝胶、微粒、脂质体等技术，口服、注射或植入给药。常规制剂及新技术均在吡喹酮相关制剂的研究开发中有所应用。但仍存在一定局限性：如口服给药如何掩盖味道，增加动物采食率；注射给药如何改善其溶解度，保证药效；植入制剂如何维持稳定血药浓度，避免爆释等隐患。在今后的制剂开发中针对吡喹酮自身的特点，发挥其优势，弥补其不足，不仅增加了给药途径，还可以探索改善用药依从性，发挥药理药效，提高吡喹酮的生物利用度；在其他治疗领域的拓展应用，值得进一步关注和探讨。