中医治疗绝经综合征情绪障碍的信号通路研究进展

高 慧 刘文琼

1.山东中医药大学中医学院，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院妇科，山东济南 250014

绝经综合征情绪障碍是女性绝经前后因体内性激素水平变化所导致的精神心理症状，主要表现为情志不宁、突然恐慌、烦躁易怒、焦虑或情绪低落、抑郁，在绝经综合征患者中焦虑的发生率为28.57%，抑郁的发生率为29.23%[1]。西医常用激素补充治疗、抗抑郁及抗焦虑药物，但因西药副作用大、患者依从性差，致其应用受限。中医古籍对此病的描述散见于“年老血崩”“脏躁”“百合病”等，现代中医以“绝经前后诸证”“经断前后诸证”“郁证”命名。众多临床与试验研究为中医治疗效果与机制提供了客观依据与理论支持，现就从功能层面深入阐述相关信号通路的中医研究进展。

1 改善卵巢功能的信号通路

绝经的本质是卵泡的储备严重减少或剩余卵泡的功能减退，不再分泌雌激素[2]。卵巢功能受性激素、细胞因子、生长因子等的调节。

1.1 调节卵巢细胞凋亡与增殖的信号通路

1.1.1 PI3K/Akt 卵母细胞和颗粒细胞中均存在PI3K/Akt 信号系统，能够调节卵泡的生长发育、成熟和排出，与肝郁密切相关[3-4]。更年汤具有温补肾阳、滋养肾阴、袪散风寒的作用，曹俊岩等[5]研究发现，中剂量更年汤可作用于卵巢颗粒细胞中PI3K/Akt/mTOR信号通路，显著提高PI3K、mTOR mRNA 及蛋白表达，抑制颗粒细胞过早分化、凋亡，改善肾阳虚型及阴阳两虚型绝经综合征。

1.1.2 Caspase 依赖性细胞凋亡通路 Caspase-8、Caspase-9 是起始凋亡蛋白酶，Caspase-3、Caspase-6是效应凋亡蛋白酶，激活后可裂解靶蛋白，引起细胞凋亡[6]。Apaf-1 可激活Caspase-9，促进细胞凋亡。赵磊等[7]发现济阴颗粒能够影响Caspase 依赖性细胞凋亡通路，降低大鼠卵巢组织中Caspase-3、8、9 mRNA和Apaf-1 mRNA 的表达，抑制卵巢细胞凋亡，起到滋补肝肾、和血调经、除烦安神的作用。

1.1.3 细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）ERK1、ERK2 与底物结合的区域统称为ERK1/2。经典ERK 信号通路为：细胞外信号→细胞受体→Grb2-sos→Ras-GTP→Raf→丝裂原细胞外信号调节激酶（mitogen extracellular signal-regulating kinase，MEK）→ERK1/2→转录因子→相关基因表达→细胞增生、转化[8]。在细胞水平上，ERK5 通过多种机制调节细胞存活和增殖[9]。增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）作为真核细胞DNA 聚合酶δ 的推动因子，是细胞增殖的指标[10]。满玉晶等[11]研究发现，调和营卫、育阴潜阳、调补肝肾的坤宁安浓缩丸可作用于卵巢分裂增殖通路，显著上调MAPK、PCNA、ERK1/2 mRNA 表达水平，促进卵巢细胞增殖，改善患者烦躁易怒等症状。权兴苗等[12]发现平肝补肾方既可以激活ERK5 信号通路，促进卵巢细胞增殖；又可以抑制Caspase-3 和Caspase-6 蛋白的表达，抑制卵巢细胞凋亡。

1.2 调节激素水平的信号通路

1.2.1 KNDy 及相关受体信号通路 Lehman 等[13]发现，下丘脑弓状核的3 种神经肽kisspeptin、neurokinin B和dynorphin（简称“KNDy”）在GnRH 神经元的生理调节中起着关键作用。

由KISS-1 基因编码产生的kisspeptin 可直接或间接调控卵泡发育[14]。通过与下丘脑中的GPR54 结合，刺激胞内PLC-β 信号发送，使PIP2 水解为第二信使IP3 和二酰甘油[15]。IP3 与其受体IP3R 结合，引起内质网膜上Ca2+的释放，通过钙结合蛋白等促进促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的释放。研究发现，滋补肝肾、养血安神的五加丹方能够下调Kiss-1/GPR54/PLC-β/IP3/CaM/GnRH通路，下调GnRH mRNA 和蛋白表达，从而降低促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提高雌二醇（estradiol 2，E2）水平，对绝经综合征起到良性调整作用[16-17]。

Neurokinin B 和dynorphin 的编码基因是神经激肽B 和强啡肽（dynorphin，DYN）。GnRH 脉冲分泌必须有神经激肽B 参与，神经激肽B 可通过其受体NK3或依赖于Kiss-1 来促进GnRH 的分泌[18]。DYN 基因编码生成DYN，与受体KOR 结合，可抑制促性腺激素的分泌。马娴等[19]发现滋补心肾、除烦安神的欢乐宁方通过下调KNDy 及其受体mRNA 的表达，影响GnRH/LH 的脉冲释放，提高血清E2水平，降低FSH、LH 水平，从而改善心肾不交型围绝经期综合征症状。

1.2.2 ACT-INH-FS 激活素（activin，ACT）、抑制素（inhibin，INH）、卵泡抑素（follistatin，FS）是卵巢中的3种非甾体激素。INH 包括INHA、INHB 两种分子形式，负反馈调节垂体合成及释放FSH。ACTA 是ACT的主要活性形式，可直接刺激FSH 的分泌，亦可通过增加颗粒细胞上FSH 受体表达间接促进卵泡生长，增加INH 生成。FS 是ACT、INH 结合蛋白，能够抑制FSH 的合成和分泌，对抗ACT。沈捷雯等[20]发现中药组（口服补肾解郁清心方）及针药组（中药联合针刺）都能作用于ACT-INH-FS 通路，下调FSH、LH、ACTA、FS 水平，且针药组效果更显著，还可提高E2、INHB 水平，发挥抗抑郁的作用。

2 影响神经元的信号通路

单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）能够参与中枢神经系统的精神活动，与抑郁程度呈负相关[21]。神经发生是多种细胞因子、多种信号通道互相作用的结果。

2.1 MEK/ERK

ERK 信号通路对神经细胞的增殖、凋亡有双向调整作用。徐元萍等[22]发现疏肝健脾、宁心安神的柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过提高血清E2水平来激活脑垂体MEK/ERK 信号通路，提高MEK 与ERK1 蛋白表达水平，增加脑内DA、5-HT 和NE 的表达，改善更年期抑郁等症状。

2.2 BDNF-TrkB

酪氨酸蛋白激酶受体（tyrosine protein kinase receptor B，BTrkB）是脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）的特异性受体。BDNF 存在于海马、前额叶皮质和杏仁核等与情绪相关的脑区，与TrkB 结合后激活ERK、PI3K 通路，影响突触传递和神经发生，发挥抗抑郁作用。5-HT2A 受体的损毁可以降低焦虑水平。闫金铭[23]发现柴胡加龙骨牡蛎汤能够提高围绝经期睡眠剥夺小鼠血清E2水平，通过影响海马内雌激素受体β/BDNF/TrkB/5-HT2A 信号通路，提高雌激素受体β、BDNF、TrkB 表达及5-HT水平，降低5-HT2A 表达，有效改善抑郁症状。Chen 等[24]研究发现，2 g/kg 的柴胡疏肝散显著增加了海马BDNF 的表达，通过上调BDNF-TrkB-ERK/Akt 信号通路增加海马神经发生，发挥抗抑郁作用。梁文娜等[25]发现经柴胡疏肝散治疗后，围绝经期肝郁证大鼠血清促肾上腺皮质激素、皮质酮含量下降，海马ERK1/2、环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）、BDNF、TrkB mRNA 及蛋白表达水平提高，5-HT、DA、NE 含量显著增加，说明柴胡疏肝散可以通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴、调控ERK1/2-CREB-BDNF-TrkB 信号通路、调节中枢神经系统共同改善围绝经期抑郁症状。

2.3 Notch

Notch 信号通路是调节神经细胞再生和凋亡的系统，包括Notch 受体，Notch 配体（Jagged1、2，Delta－like 1和3）和下游靶基因（Hes、Hey 和Mash1）。有研究表明，抑制Notch 信号可促进神经突延伸[26]。傅沈康[27]发现艾灸治疗（选取“百会”“大椎”和双侧“肾俞”）可以提高大鼠神经元树突的标志蛋白-微管相关蛋白2的表达，下调Caspase-3 的表达，抑制Notch 信号通路，共同促进海马神经细胞增殖、抑制其凋亡，起到抗抑郁作用。邓雪等[28]发现补肾益脑、安神解郁的电针疗法（取百会、肾俞、三阴交穴）可增加大鼠海马组织中微管相关蛋白2 的表达，抑制Notch 通路，影响神经元突触，治疗围绝经期抑郁症。

2.4 Wnt

β-catenin 和GSK-3β 在神经干细胞增殖、分化等过程中的作用尚不明确。低密度脂蛋白受体相关蛋白5、6 与Wnt 蛋白、Fz 受体结合，将信号传入胞内，使β-catenin 堆积，激活Wnt 通路。DDK1 可与低密度脂蛋白受体相关蛋白5、6 及膜蛋白Krm 结合，抑制Wnt信号传导。胶质纤维酸性蛋白是星形胶质细胞特有的骨架蛋白。微管蛋白参与神经元特异性分化，多用于监测神经干细胞的增殖及分化。半乳糖脑苷脂特异性存在于少突胶质细胞。邓雪等[29]发现激发肾中阳气的补肾益脑灸法（取百会、肾俞、三阴交）可以通过调节Wnt 信号通路下游的关键蛋白GSK-3β、β-catenin 及其mRNA 的表达水平，促进海马神经干细胞的定向分化，改善抑郁等症状。研究发现，电针疗法（取肾俞、三阴交和百会穴）可以使E2和NE 含量升高，通过上调DDK1，下调低密度脂蛋白受体相关蛋白5、6 表达，抑制Wnt/β-catenin 信号通路，使β-catenin 生成减少，促进海马神经细胞重塑，促进神经干细胞增殖、分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞，改善抑郁状态[30-31]。

2.5 cAMP-蛋白激酶A-CREB

5-羟色胺1A 受体在海马组织中含量及密度最高，能够调节腺苷酸环化酶活性，促进三磷酸腺苷水解为cAMP，激活蛋白激酶A，引起CREB 磷酸化，进而调节下游多种神经营养因子如BDNF、血管内皮生长因子、胶质源神经营养因子的表达[32]。苏莉莉[33]发现疏肝利胆、解郁定志的调更解郁方可以降低FSH、LH水平，提高E2水平，提高5-羟色胺1A 受体、环磷酸腺苷、PKA、CREB 的阳性表达。说明调更解郁方通过提高海马5-羟色胺1A 受体表达增强cAMP-蛋白激酶A-CREB 信号通路作用，起到改善围绝经期症状、抗抑郁的作用。

3 单味中药

除中药复方外，单味中药对绝经综合征情绪障碍的影响也不容忽视。三七皂苷R1 在缺血缺氧情况下通过雌激素受体调控ATF6/Akt 信号通路保护神经元[34]。铁皮石斛能够滋阴清热、补肾益精，具有抗氧化、抗疲劳、抗衰老、调节免疫的作用，可通过调控mTOR 信号通路及线粒体介导的细胞凋亡延缓生殖器官衰老，治疗绝经综合征[35-36]。柴胡疏肝解郁功效强，研究表明，柴胡皂苷可通过p-CREB/BDNF 途径，增加BDNF、p-CREB 和Bcl-2 的表达，降低Bax、半胱天冬酶-3的水平，改善脑缺血后抑郁样行为并抑制海马神经元凋亡[37]。

《杂病源流犀烛》明确提出“脏气弱”为郁证病因。肾主生殖，肾虚是绝经前后诸证发病的基础，或因“七七任脉虚，太冲脉衰少”，或因房劳多产、金刃损伤。脑主神明，若肾精化髓不足，或肾阳虚推动无力，则脑失所养，出现神志异常症状。肝主疏泄，能够疏畅气机、调节情志，若患者内伤七情，致肝气郁结，或气郁化火，火邪扰神，则出现焦虑、抑郁等症状。心主“藏神”，若患者饮食不节、劳倦多虑伤脾，运化不足，则心失濡养，出现神志不宁等症状；若患者肾阴不能涵养心阴，致心火偏盛，扰动心神，则出现烦躁诸症。

本研究发现，中医对绝经综合征情绪障碍的治疗首重肾阴肾阳的充盛与平衡。在改善卵巢功能方面，重视肝肾同补，起到促进卵巢细胞增殖、抑制其凋亡、提高E2水平、降低FSH、LH 水平的作用；在改善焦虑、抑郁症状方面，强调疏肝解郁、安神益脑，通过提高单胺类神经递质的水平、促进海马神经干细胞增殖分化、促进神经细胞增殖、抑制其凋亡、影响神经元突触、提高神经营养因子表达来起作用。

综上所述，中药及针灸可调控多种信号通路治疗绝经综合征情绪障碍。后续可加强单味中药作用于多种信号通路及多种中药作用于同一信号通路方面的研究，为中药的运用提供可靠的依据和更多的选择。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。