培土生金法治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

陈文畅 陈乙菲 李风森

(1 新疆医科大学第四临床医学院,乌鲁木齐,830011; 2 新疆医科大学中医学院,乌鲁木齐,830054; 3 新疆医科大学附属中医医院,乌鲁木齐,830000)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD),简称慢阻肺,是一种以持续性的呼吸道症状、进展性的气流阻塞为特征的肺部疾病[1]。2018年“中国成人肺部健康研究”大型调研中显示,我国预计有近1亿慢阻肺患者,慢阻肺现已成为我国第三大慢性疾病,第四大死因,但其诊断率低于高血压、糖尿病[2],具有患病率高、病死率高、隐匿性强的特点[3],须重点防治。

慢阻肺的发病机制复杂,至今没有明确定论。中医学认为慢阻肺应属“肺胀”“咳嗽”“喘证”“肺痹”范畴,病性属本虚标实,虚实夹杂。本虚为发病的主要条件,痰、瘀等实邪加速疾病进展。当代学者针对慢阻肺证候分布规律开展文献计量学研究,“肺脾两虚证”作为主要证候位列居于前位[4-6],为临床选方用药提供了明确依据。慢阻肺患者临床症见除肺部症状外,常伴见消化不良,腹胀便溏,倦怠乏力等脾失健运征象,对患者的日常生活产生了极大影响。现代医学对本病的治疗多以改善呼吸道症状为主,对其他兼症还未有行之有效的解决方式。相比之下,中医学则更具优势,可多方兼顾,共除患者病痛。古今医家辨证后以肺脾为核心,运用“培土生金”肺脾同治,临床疗效满意。本文以肺脾关系为切入点,梳理总结“培土生金”法对慢阻肺的治疗进展,为临床治疗提供新思路。

1 培土生金法治疗慢阻肺的理论内涵

1.1 肺脾的先天联系 经络为“气血之江河”,是人体全身气血运行的通道。肺脾为手足异名同经,同属太阴,且肺经起自中焦,精气来源于脾脏。经络的相互关联为两脏功能的协同配合提供了物质基础。从生理功能角度,脾主肌肉,肺主皮毛依附于上,肌肉腠理紧密结合,才能共御邪侵。气的生成方面,清气入鼻藏于肺,与中焦所化水谷之气相合,聚于胸中而成宗气,“宗气乃胸中之大气”,在鼓动心搏,调节呼吸频率、节律上有着不可替代的作用。津液运行方面,气属阳,津液属阴,气行则津行。津液随脾气上升之性,如雾上承于肺,随肺气清肃之性,似露下布于脾,津液流转于两脏间,互相濡养。血也同样受气的统摄,脾能统血,令血液在脉中稳定流行,后流经百脉汇于肺,血液内的浊气交换为清气,携“氧分”循环滋养周身。由此可知,脾肺不仅在五行理论母子相生,亦在经络方面“同气相求”,两脏气血具有同步消长、共同盈亏的变化趋势,并以此为基础,在多种脏腑功能上相互协作、相互依存。

1.2 肺金伤者,必累及脾土 慢阻肺属中医“肺痹”范畴,有医家解释“痹”同音于“闭”,有闭塞、不通之义,也可理解为“疲”,疲惫不堪,虚弱无力[7]。肺为娇脏,久咳久喘致肺金虚损,首发为病。虽发于肺,但却不局限于肺,虚损得不到适当调整,病情按照相生关系,发生母子传变,子虚及母,肺虚及脾,如《类经》所言“肺病则及脾,盗母气也,故脾不能守”。具体可体现在以下2个方面:1)脾主肌肉坚实,四肢灵动。脾失健运,不能为胃行其津液,众体皆无气以生,日渐羸弱,可见肌肉瘦削,萎软无力,不能久行,与慢阻肺患者合并骨骼肌功能障碍(Skeletal Muscle Dysfunction,SMD)症状相似。SMD对外周及呼吸肌群均可造成不良影响,常表现为肌力、耐力减退,易疲劳度增加[8],还可见肌肉结构改变,如肌含量减少、肌纤维比例失衡、横截面积缩小等[9-11],导致患者运动耐力下降,影响生命质量[12-13]。2)脾虚之人常见面色痿黄,腹胀便溏,下利完谷,被称为“脾弱肠虚”。现代研究发现,慢阻肺患者肠道动力障碍、肠道菌群紊乱[14-15],不仅会影响患者的食欲,也会导致多种营养物质(ω-3脂肪酸、铁、维生素A、维生素D)的吸收减少[16-17],即见“脾弱肠虚”。患者因呼吸增多,机体常处于“能量负平衡”状态,营养物质又得不到充分补充,加重原有病情,影响疾病预后。

1.3 脾土虚衰,亦损及肺金

1.3.1 脾失散精,肺脏失荣 脾藏精,宜满不宜实,胃纳谷,宜实不宜满,早在《黄帝内经》中就对脾胃进行了脏与腑性质及功能的区分。明清时期,因重视五行,而脾土又为五行之中位,故而扩大了脾主运化的范畴,使脾与胃混为一谈[18]。脾胃功能不能一概而论,脾主运,胃主化[19]。运是转移、传递之义,指脾负责将精微及营养物质,通过“散精”的过程传输至他脏。且“虽曰周布诸腑,实先上输于肺,肺先受其益”。布散于周身之精,为何先上承于肺?1)肺为脾子,寄养于脾,母必先顾其子、养其子。2)上焦如云雾,质轻浓密,中焦精微须借肺气宣发之力,才能内至脏腑外达皮毛,无所不能及,发挥养四肢百骸,润皮毛官窍的作用。

肺胀患者中,脾健纳佳者寡,脾虚纳逊者众,脾土虚弱,累及其子,则肺失其益。脾脏转输精微对于肺的充养覆盖“气、血、阴、阳”等多个方面。精微借脾气上输于肺,使其气有所主,脾虚失健,则不能生肺气,发为肺气虚。“气虚为阳虚之渐,阳虚乃气虚之甚”,气虚甚重发为肺阳虚,见“肺寒”“肺中冷”等症状[20]。加之COPD患者多为年老上寿之人,阳气本虚,故常诉“怕冷、汗出、背凉”。肺阳渐亏,肺中阳气不及,阴阳互为根本,阳不足则阴无以化,阴气渐长,累及肺阴。血液同属于阴,由脾胃共同化生,起到濡养肺络的作用,中焦虚弱,生血无力,肺络失养。肺络有气络、血络之分[21],血络的定义与肺系血管、小血管、微血管网的概念高度一致[22]。中医学中肺络失养,与现代领域肺血管重塑,血管收缩和舒张障碍相吻合,是肺动脉高压及肺心病等并发症的病理基础。

1.3.2 脾虚失运,升降失序 “气一元论”指出,人与天地之气通为一气,人身内气机与天地升降相合。清代名家黄元御提出“土枢四象,一气周流”学说,明确了气机运动。黄元御认为,脾胃作为“圆运动的轴心”,使肝肾之气随脾气升,心肺之气随胃气降。“内伤之病,多病于升降”,若中土受损,失于斡旋,轴运懈怠,致胃土常逆,肺无降路,呼吸壅碍,发为咳喘等症。

升降相因全赖中气健运,中气受损,清浊难分,精微聚为痰饮。陈修园说:“而胃中既为痰饮所滞,而输肺之气也必不清而为诸咳之患矣。”痰浊上贮于肺,其黏滞之性易阻塞气机,加重气喘憋闷、呼吸困难等症。然而“宿痰久,多夹瘀”,慢阻肺患者处于长期缺氧状态,运动耐力下降迫使患者长期卧床,体内的红细胞、凝血因子增多,使得机体处于高凝状态[23]。患者常见唇甲色黯青紫,易合并血栓形成等一系列与瘀血之象相符合的临床症状。也有学者认为血瘀日久,积而成毒,毒瘀互结于内,正虚邪恋,加重肺络的损伤与阻塞[24]。在肺脏本虚的基础上,加以邪气侵犯,使气机逆乱更难治理,加速病情进展。

肺胀之病,病机复杂,但万变不离其宗,关键在于肺脾。两脏的诸多生理功用需协同完成,所以如若病损其一,则两败俱伤,子病犯母,母病及子,形成不良循环。因此在治疗过程中,运用培土生金治法,兼顾脾肺,临证加减祛邪之品,多方位、多角度调治,方能事半功倍。

2 古典医籍中培土生金治法分析

秦汉时期《黄帝内经》初步阐述了脾、肺两脏生理及病理的联系,奠定了脏腑辨证的理论基础[25]。东汉张机首创“培土生金”名方“麦门冬汤”,方中独重用麦门冬达七升,拟从胃生津,上润于肺,充养肺阴,为“培土生金法”理论在肺系疾病临床应用的初探。

金元时期,张元素撰写《医学启源》一书标志着脏腑辨证理论的成熟[26]。书中运用胡椒理中丸治“肺胃虚寒,气不宣通,咳嗽喘急……呕吐痰水不止”。方用数种辛热之药,意在中焦得温,则寒饮食皆可化,阴凝痰浊自散,咳吐冷痰自止。李杲师承张元素,其著《脾胃论》中创千古名方“补中益气汤”,意在“补其中气而升阳”,虽重视补土,却非纯补,同时加以升清之品,兼顾补脾、运脾、升清使补而不滞。

《丹溪手镜》云:“脾弱受病,肺金受邪……冲肺道而成嗽。”将咳、嗽二者分而治之。亦认为肺病应从脾论治,常用陈皮、大腹皮、草果等,用于调理脾胃失和所引起的喘促。可见培土生金法不局限于补虚,也重视调和[27]。

明清时期,疫病频发促成了温病学派的建立[28],医家治疗喘咳之证偏爱“寒凉”之品。缪希壅、叶桂等认为应重视阐述“脾阴”“胃阴”的证治,宜用甘凉、甘平之品润养脾胃,临证常用花粉、沙参、玉竹之类。

“肺之所以能呼吸,实赖胸中大气”。近代医家,从“脾为后天之本”出发,重视营卫、宗气的培补。国医大师洪广祥认为,慢阻肺以气喘、气短为主症,稍动即甚,伴心悸、脉虚弱无力为宗气虚衰证。以此创立益气温阳护卫汤、咳喘固本冲剂[29]。使得中土健运,则营气能生,卫气能长,宗气得旺,提高机体抗邪能力,阻止病情进一步发展。

除外经方经药,效专力宏,也可用腧穴脉道,使病于内而治于外。明代《针灸问对》“虚喘须寻三里中”,《针灸聚英》中也提及肺金虚时用本经母穴太渊补之,对肺病求治于脾,指出了较为明确的选穴方案。《古今医统大全》曰:“短气而喘、大椎、肺俞、脐中(并宜灸)。”在针刺基础上加以施灸法,用火气以助中阳。此外推拿治疗早在清代《动功按摩秘诀》“设有气喘者,可于建里穴……擦五、七十度。”已有相应记载。

“培土生金”法起源于五行,丰富于脏腑理论的形成,此后医家不断探索治法的深意,升华治法的内涵,不仅创立了诸多经典方药,还善用刺灸按跷等,用于肺胀、喘证、咳嗽等病的临床实践中。“培土”并不仅为益气健脾,更是调和脾胃、濡润脾胃之阴、扶正固本、补益宗气,从而达到治理肺脏的目的。治法历史悠久,疗效卓著,在现代医学领域仍有许多研究及运用的空间。

3 培土生金法治疗慢阻肺的现代研究

3.1 培土生金法的作用机制

3.1.1 降低炎症水平 多种炎症细胞及因子均可参与COPD气道炎症反应[30],加速病情进展,诱导急性加重。黄颖等[31]研究发现补中益气汤可通过调节辅助性T细胞17/调节性T细胞比例,显著降低患者血清中白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、IL-23浓度,从而发挥抗炎作用。李大朗[32]对炎症细胞模型施予玉屏风合方干预后,发现可抑制其IL-6、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)分泌,并调节有机阳离子转运蛋白(Organic Cation Transporter 1/2,OCTN1/2)表达,不仅发挥抗炎作用,同时可促进多种支气管扩张剂在体转运吸收。曹亮等[33]研究发现黄芪多糖可抑制COPD小鼠Toll样受体4(Toll-like Receptors,TLR4)/核因κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)通路,降低体内多种炎症介质IL-1β、IL-8、TNF-α水平,从单药成分角度验证了抗炎效果。

3.1.2 延缓气道重塑,减少气道黏液分泌 气道重塑的发生仍是慢阻肺治疗中需攻克的难点。经研究观察,益肺健脾方可修复小鼠肺泡及气道结构内形态学损伤[34]。经参苓白术散治疗后可抑制患者体内转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF),并调节基质金属蛋白酶(Matrix Metalloprotein,MMPs)/组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(Tissue Inhibitor Of Matrix Metalloproteinases-1,TIMP-1)失衡,抑制气道重塑并改善气道动力[35]。人参中核心成分人参皂苷Rg1已被证实,利用TGF-β1/Smad通路,下调香烟烟雾诱导的支气管上皮细胞中间充质标志物α-平滑肌肌动蛋白(Alpha-Smooth Muscle Actin,α-SMA)表达[36],减少肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化,从而改善气道重塑进程[37]。气道黏液高分泌是COPD的另一主要病理特征。研究显示,多种中药复方均可降低肺组织中黏蛋白5AC(Mucin 5AC)浓度、下调细胞黏附分子-1(Intercellular Cell Adhesion Molecule-1,ICAM-1)、核因κB表达,从而改善黏液分泌异常[38-39]。芎归六君子汤可通过抑制模型大鼠气道、肺泡灌洗液中的磷酸化p38水平,调节黏液分泌,并减轻患者呼吸短促等症状[40]。

3.1.3 修复线粒体损伤、改善骨骼肌功能 慢阻肺合并骨骼肌功能障碍,被认为是恶化疾病预后的主要原因之一[41],线粒体结构或功能均可对其产生影响。实验证实补肺健脾颗粒,通过干扰骨骼肌内线粒体凋亡因子BCL2相互作用蛋白3、细胞色素C、半胱天冬酶3(Caspase-3)水平,提高骨骼肌张力、耐力,降低疲劳指数,修复肌肉组织损伤,改善骨骼肌功能[42]。四君子汤干预后可使大鼠骨骼肌线粒体内琥珀酸脱氢酶活性升高,诱导骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ Coactivator-1α,PGC-1α)mRNA及蛋白合成,修复线粒体损伤改善能量代谢障碍[43]。中药成分黄芪甲苷Ⅳ可调控小鼠体内磷酸化蛋白酶,Caspase3、9等活性,减轻膈肌细胞过度凋亡,修复局部组织撕裂损伤,治疗膈肌疲劳[44]。

3.1.4 减轻氧化应激 氧化应激是体内脂质过氧代谢产物的异常堆积和(或)活性氧簇缺失,可造成肺组织损伤,加重气流受限[45]。研究发现,加味四君子汤可降低小鼠膈肌中丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶活性,从而减轻氧化应激水平[46]。临床观察丹红六君子汤可降低COPD患者血浆中脂质过氧化(Lipid Peroxidation,LPO)的异常堆积[47]。在COPD患者观察中发现,平喘固本汤可激活Keap1/Nrf2/ARE这一防御性信号通路,促进体内抗氧化蛋白合成[48]。经文献分析发现,经典药对黄芪-白术中黄芪甲苷、白术内酯Ⅰ 2种重要成分,可能通过围绕IL-1β实现对COPD的抗氧化治疗[49]。

3.1.5 调节免疫功能 近年来免疫调节失衡机制在COPD中备受关注。已有研究报道,固本止咳中药可减轻抗原刺激后小鼠气道黏膜分泌型免疫球蛋白A(Secretory Immunoglobulin A,sIgA)水平[50],调节肺组织中γδT细胞活性及比例[51],增强黏膜局部免疫。培土生金方还可提升患者IgA、IgG、IgM水平,调节体液免疫[52]。在玉屏风散临床治疗中发现,患者外周血CD4+、CD4+/CD8+比例显著上升[53],而单药党参多糖也对小鼠的外周血T细胞产生了与之相同的影响。这可能是通过抑制NF-κB信号转导及核移位,下调核因子κBmRNA、磷酸化NF-κB抑制蛋白α所实现免疫调节[54]。

3.2 培土生金法的具体临床应用 在临床具体实施时,疾病不同阶段的多种中医特色治疗均可体现培土生金思想。

病处急性加重期,治疗方案常选择抗生素、激素等以迅速控制炎症水平,纠正呼吸衰竭,避免加重心、脑等脏器的损害。陈明等[55]在慢阻肺急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)常规治疗上加用玉屏风散和六君子汤,发现痰液中炎症介质(ICAM-1、VEGF),与气道重塑相关指标NADPH氧化酶4(NADPH Oxidase 4,Nox4)TGF-β、MMP-9均明显降低,不仅可提高肺通气功能,在缓解呼吸困难症状方面也取得了满意疗效。周智恩等[56]以培土生金为大法治疗AECOPD合并呼衰患者,采取针-药并用,更好提高患者呼吸动力学、7 d成功脱机率及血清营养学指标,降低呼吸机相关并发症风险,改善患者预后,同时减轻疾病经济负担。随着中医药的疗效被广泛认同,学者开始探索非口服给药,用电极经皮透药方式进行治疗,在AECOPD患者双侧肺俞、脾俞上贴敷六君子汤药纱布,发现对肺功能、多种临床症状的改善效果与中药口服组无异[57],并能克服药物加重肝肾负荷、产生胃黏膜刺激等弊端,为治疗提供了全新思路。

对于稳定期COPD,主要治疗目的是减少发作,尽可能地保护及逆转肺功能,提高运动耐力,改善生命质量。胡涛和金龙伟[58]治疗稳定期患者予以参苓白术散加减滋阴益肾壮骨,发现不仅能更好降低呼吸衰竭的发生率、改善症状,还能优化生命质量。洪辉华等[59]在舒利迭吸入基础上,以参苓白术散临证加减,治疗3个月后与单纯西药组比较,中药组患者各项不适症状积分下降,体质指数提高,但2组患者治疗后的肺功能并没有明显差异,这也提示方药可能是通过改善营养状态从而达到治疗目的,并非直接扩张气道。除外多种医源性的干预,也可配合传统功法锻炼。李劲松等[60]采用针-药-功联合,在自拟培土生金方基础上加用补气敛肺、定喘健脾的揿针治疗,再配合现代康复锻炼及八段锦功法,在改善症状、纠正各项实验室指标、提高生命质量等多方面均取得满意疗效。为稳定期患者提供了全方位的治疗及康养方案,也体现出中医治疗简、便、廉的特点,方便众多慢阻肺患者获益。

但目前研究仍存在一些不足,比如肺脾相关的物质基础及相互影响机制仍不明确;培土生金治法的研究思路也较为局限,多在常规疗法上加用方药;药物加减方式较多,无统一规范;研究多侧重于方药的有效性,对长期治疗缺乏安全性报道等。但相信结合现代科学对培土生金法进行不断深入的研究,势必能推陈出新,为慢阻肺的防治贡献中医智慧。

4 小结

综上所述,肺脾虚损,母子相及,周而复始,形成不良循环,是慢阻肺病情进展及迁延难愈的核心内因。早有先贤认识到临证治疗慢阻肺应肺脾并重、肺脾同治,并提出“培土生金”的理论。本研究基于肺脾生理关系、病理传变,对中医典籍进行梳理凝炼,挖掘治法更深层的诠释。再至现代细胞分子领域,探索经方最新的多靶点、多通路药效机制,及临床应用价值。以期中医继承者,能重视此法,古为今用,研发更多优效药物。