2023年国内外免疫学研究重要进展

刘娟 曹雪涛，2 （.海军军医大学免疫学研究所暨免疫与炎症全国重点实验室，上海 200433； 2.中国医学科学院免疫治疗研究中心，北京 00005）

2023年，免疫学仍活跃在生命科学和医学创新的最前沿，取得了诸多在免疫学根本核心问题上的理论进步以及具有重要临床应用和转化价值的技术突破。最令人瞩目的是，2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了现任匈牙利塞格德大学教授与美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授卡塔林·卡里科（KATALIN KARIKÓ）和现任宾夕法尼亚大学核糖核酸创新研究所所长德鲁·魏斯曼（DREW WEISSMAN），以表彰其创新发现了mRNA的核苷碱基修饰能抑制天然免疫识别引发的炎症反应，从而消除了mRNA临床应用的关键障碍，大力推进了新冠mRNA疫苗研发［1-2］。这体现了免疫学基础科研在攻克重大疾病、维护人类健康中的巨大贡献，以及在推动医学进步和科技创新中的重要支撑作用。

本文遴选了2023年国内外免疫学领域的代表性研究成果，与同行们共同回顾过往、展望未来，疏漏之处敬请批评指正。

1 天然免疫识别与炎症信号调控

天然免疫是机体抵御感染和应对危险的第一道防线。天然免疫细胞通过模式识别受体识别病原相关分子模式及损伤相关分子模式，启动胞内信号转导，触发天然免疫应答及炎症应答，促进机体抵御感染或修复损伤，维持机体健康稳态。多种核酸物质能够通过相应的核酸受体激活天然免疫应答，在机体启动针对病毒和细菌的天然免疫防御中发挥关键作用。鉴定新型的天然免疫激活配体、识别受体，以及天然免疫识别和炎症应答的分子调控机制（如RNA蛋白互作、亚细胞器重塑、表观遗传、代谢重编程等），是免疫学研究的前沿［3-4］。

环状GAM-AMP合酶（cGAS）是重要的胞浆DNA受体，通过激活STING信号启动针对DNA的天然免疫应答。近期研究发现，细胞质RNA-DNA杂交体作为新型天然免疫配体激活IRF3信号诱导细胞凋亡，该研究发现来源于R-loop的细胞质RNADNA杂交体能够被胞内模式识别受体cGAS和TLR3直接识别，异常的R环加工及其依赖的天然免疫激活与多种疾病，如神经退行性病变及癌症密切相关［5］。此外，近期研究还报道了一类跨物种保守存在的cGAS样受体（cGLRs）家族，介导对dsDNA和dsRNA配体的反应以及核苷酸信号cGAMP、c-UMPAMP和c-di-AMP的异构体合成［6-7］。

除鉴定新型天然免疫配体和受体外，最新研究也揭示了核酸触发信号的新型调控网络，尤其是胞内代谢通路与cGAS信号的交叉调控及其生理和病理意义。如研究报道了细胞内富马酸水平升高诱导线粒体网络重塑和线粒体衍生囊泡产生，促进线粒体DNA（mtDNA）在胞质溶胶中释放，进而触发cGAS/STING/TBK1介导的先天免疫炎症反应［8］。此外，甲硫氨酸剥夺通过阻断甲基化增强cGAS活性，进而增强cGAS介导的抗肿瘤免疫并抑制结直肠癌发生［9］。山东大学赵伟团队发现代谢物精胺和亚精胺能够诱导DNA由B构象向Z构象转换，促进ZDNA产生，从而降低cGAS与DNA的亲和力，抑制Ⅰ型干扰素产生，揭示了内源性调控B-to-Z DNA转换以及抗病毒固有免疫的代谢机制［10］。这些研究对拓宽天然免疫识别以及炎症反应调控的认识具有重要意义，为研发相关疾病新型防治策略提供了依据。

cGAS信号与无菌性炎症、自身免疫以及肿瘤等病理过程密切相关。靶向核酸识别信号有望成为肿瘤、感染、自身免疫性疾病等的新型治疗策略［11-13］。衰老与炎症存在重要关联，近期研究表明，cGAS-STING信号是衰老相关炎症和功能障碍的关键驱动因素。阻断STING信号可抑制衰老相关炎症表型，改善组织功能。衰老的大脑中，线粒体DNA触发的cGAS-STING活化会诱导小胶质细胞转录活化，引发神经退行性改变和认知能力下降［14-15］。另一项研究表明，细胞凋亡触发的线粒体外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP）通过mtDNA激活cGAS-STING通路驱动衰老相关分泌表型（SASP）发生［16］。MOMP仅出现在衰老细胞部分线粒体中，这种现象称为不完全MOMP（mi-MOMP）。miMOMP形成依赖于Bax/Bak活化形成孔洞，导致mtDNA释放。胞浆中mtDNA进一步活化cGAS-STING通路，促进SASP表达。Bax/Bak敲除、清除胞浆中mtDNA和cGAS/STING敲除均可抑制衰老细胞SASP表型。使用小分子Bax抑制剂Bal1抑制miMOMP能够显著逆转衰老小鼠SASP表型，并提高衰老小鼠运动协调能力和骨质健康程度。因此，衰老细胞的miMOMP是SASP的主要驱动因素，抑制miMOMP可作为预防老年无菌性炎症以及提高老年生活质量的治疗新思路，该研究揭示了核酸识别、细胞凋亡与衰老之间的分子关联，为延缓衰老过程中的神经认知功能障碍提供了潜在策略。

机体对自身抗原与外来抗原的区分识别是免疫耐受的关键，而机体对自身抗原的免疫耐受失败会引发一系列自身免疫性疾病，目前对自身抗原的分子修饰特征如何决定自身免疫应答尚不清楚。空军军医大学朱平团队最新研究发现，胱氨酸羧乙基化分子修饰产生的新生抗原（neoantigen）可激活人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）限制性自身免疫应答。半胱氨酸羧乙基化修饰是体内代谢产物3-HPA引起的新型蛋白修饰形式，羧乙基化修饰的ITGA2B能够诱导产生修饰型新生抗原，诱发自身抗原特异性自身免疫应答，该研究首次揭示了代谢物修饰形成新生抗原诱发自身免疫病的新型理论，并对建立强直性脊柱炎等自身免疫病新生抗原筛查和针对性治疗策略具有重要价值［17-18］。

NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）家族是一类重要的模式识别受体，组装成炎症小体（inflammasome）活化下游蛋白酶caspase-1，促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18成熟和分泌诱导炎症反应，并能切割底物蛋白GSDMD释放其N端结构域的膜打孔活性，引发细胞焦亡。北京生命科学研究所邵峰团队与中科院生物物理研究所丁璟珒团队合作报道，炎症因子IL-18是非经典炎症小体通路caspase-4/5的生理底物，揭示了天然免疫信号中caspases识别和切割pro-IL-18以及pro-IL-18被加工后成熟的精确分子机制，为理解IL-18相关炎症性疾病发生机制以及开发新的干预策略提供了新思路［19］。厦门大学生命科学学院韩家淮团队近期鉴定出核糖体质量控制关键因子PELO是所有NLR家族成员的共同作用因子，PELO通过催化NLR的ATPase活性直接调控NLR家族蛋白寡聚化组装和激活，进而调节NLR介导的多种免疫应答［20］。该研究揭示了NLR家族组装激活的新机制，为多种NLR异常活化相关炎症性疾病提供了可靠的干预靶点。

2 树突状细胞的功能与调控

树突状细胞（dendritic cell，DC）是体内功能最为强大的抗原提呈细胞，针对DC分化发育、功能调控及其在重大免疫性疾病，包括自身免疫性疾病和肿瘤中的作用研究受到关注。DC介导的杀伤性T细胞活化对有效的抗肿瘤免疫和肿瘤治疗响应发挥重要作用，但肿瘤微环境可通过多种手段抑制DC抗肿瘤免疫实现免疫逃逸。因而，精确解析DC与肿瘤免疫微环境相互作用的具体机制对揭示肿瘤免疫逃逸原理并开发新型有效肿瘤免疫治疗手段具有重要意义［21］。近期研究从营养代谢、昼夜节律、新型细胞亚群角度解释了肿瘤相关DC的功能调控机制。

谷氨酰胺摄取及其介导的信号传导与肿瘤发生发展、肿瘤免疫微环境重塑存在密切关联。最新研究报道，肿瘤内补充谷氨酰胺可促进cDC1介导的抗肿瘤免疫，并增强对免疫疗法的反应。谷氨酰胺/SLC38A/FLCN能够促进cDC1介导的CD8+T细胞活化和抗肿瘤免疫。此外，肿瘤细胞中SLC38A2高表达限制了cDC1对谷氨酰胺的摄取，说明SLC38A2介导的谷氨酰胺摄取是决定cDC1肿瘤串扰的关键检查点。因此，选择性促进DC对谷氨酰胺的摄取可能成为克服癌症免疫疗法耐药性的联合治疗策略。该研究也突出强调了肿瘤微环境的营养竞争和代谢博弈决定抗肿瘤免疫的关键因素，可能成为逆转肿瘤免疫逃逸、增强免疫治疗效果的药物靶标［22-24］。肿瘤代谢环境如何影响DC免疫行为的其他方面，如DC与其他肿瘤微环境细胞的交叉调控、在肿瘤内部的空间分布以及在淋巴系统、血液系统及全身多器官的动态分布、在肿瘤发展过程中介导的免疫活化与免疫耐受等值得进一步研究。

昼夜节律在调控免疫应答及多种免疫性疾病中的作用被越来越多报道，但免疫系统针对恶变细胞的免疫监视是否具有昼夜周期规律尚不明确。最新研究表明，肿瘤植入的初始时间决定了小鼠癌症进展中的肿瘤大小。研究者利用免疫缺陷小鼠以及缺乏谱系特异性昼夜节律功能的小鼠证明，DC和CD8+T细胞控制黑色素瘤的抗肿瘤功能具有昼夜节律。具体而言，DC向肿瘤引流淋巴结的节律性迁移能够控制肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答，该昼夜节律反应依赖于共刺激分子CD80的昼夜节律表达。与DC功能节律同步时，癌症免疫疗法更有效。因此，抗肿瘤免疫应答的昼夜节律对控制肿瘤的发生发展以及治疗反应均有重要意义［25-27］。

随着单细胞测序等高通量技术发展，DC在免疫调控及疾病中的作用正在单细胞层面被重新认识，为深刻认识疾病免疫本质并发现新型靶标提供了重要契机，因此，亟需借助高通量手段精细解析新型DC亚群在疾病状态下的作用规律。最新研究发现，DC表达的CD5分子是决定抗肿瘤T细胞应答和促进免疫治疗反应的关键因子。免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）治疗期间，低浓度IL-6促进CD5+DC数量增加，而DC表达CD5是产生最佳保护性CD5hiT辅助细胞和CD8+T细胞必需的。人类CD1c+CD5+DC在受黑色素瘤影响的淋巴结中减少，而激活DC上的CD5增强了ICB治疗后T细胞应答程度并提高了存活率。因此，靶向增强CD5+DC数量或功能可能成为辅助ICB治疗的重要手段［28］。此外，上海市免疫学研究所FLORENT GINHOUX团队全面分析了小鼠DC的异质性和谱系发育的系统性框架，揭示DC3是不同于单核细胞与其他DC的独立DC谱系，为改进靶向DC治疗策略提供了参考［29］。海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室曹雪涛和刘娟团队发现糖基转移酶EXTL1能够介导硫酸乙酰肝素生成从而促进CCR7介导的DC迁移，进而维持机体抗感染免疫防御及免疫耐受平衡［30］；此外，琥珀酰辅酶A连接酶β亚基Suclg2能通过抑制促炎分子Lactb的K288位琥珀酰化维持调节性DC免疫耐受功能［31］。上述研究揭示了DC功能调控的分子机制以及调节性DC的代谢调控机制，为DC相关免疫性疾病机制探讨和治疗方法革新提供了新思路。

3 细胞死亡及其炎症效应

细胞死亡是细胞命运与功能调控的基本形式。死亡起始、发展和终止等过程引发一系列免疫效应，与免疫稳态和炎症转归以及多种疾病密切相关。除细胞凋亡（apoptosis）外，坏死样凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）等多种新型程序性细胞死亡形式陆续被报道，其分子机制和多样化的免疫调控功能受到广泛关注。近期研究在阐明不同类型细胞死亡的关键信号转导机制及其在应激、感染等过程中的免疫和炎症效应方面取得诸多进展，为炎症性疾病、脓毒血症、肿瘤等重大疾病免疫治疗提供了新思路。

泛凋亡（pyroptosis-apoptosis-necroptosis，PANoptosis）的发现揭示了多种程序性细胞死亡存在网络互作现象，打破了原有人为设定的单一细胞死亡形式研究框架，聚焦于完整病原微生物（IAV等）引发的宿主免疫细胞死亡反应。近期研究发现，NLRP12是血红素与PAMP协同刺激的一种重要胞浆识别蛋白，与炎症小体共同组成PANoptosome，在溶血条件下驱动炎症细胞死亡和炎症性病理改变。该研究强调了NLRP12及其激活途径中的分子在溶血引发的器官炎症损伤中的关键作用，同时证实了PANoptosis相关分子作为未来溶血性疾病和炎症性疾病药物靶点的潜力［32-34］。

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程，与癌症、缺血性心脏疾病、神经退行性疾病等多种疾病发生发展相关。既往研究发现了两种主要的铁死亡监测机制：谷胱甘肽过氧化物酶4介导的磷脂过氧化物还原，以及代谢过程介导的抗氧化活性。最新研究揭示了一种新型铁死亡监测机制，发现磷脂修饰酶MBOAT1/2通过重塑磷脂代谢调节细胞膜脂质组成实现对铁死亡的抑制作用。MBOAT1和MBOAT2分别被性激素受体，即雌激素受体（estrogen receptor,ER）和雄激素受体（androgen receptor,AR）转录上调；而ER或AR拮抗剂与铁死亡诱导共同作用可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌生长，为肿瘤治疗提供了潜在靶点和策略［35-37］。

值得关注的是，近期研究提出了一种新的死亡概念——双硫死亡。研究者发现葡萄糖饥饿诱导下，SLC7A11高表达的癌细胞内胱氨酸等二硫化物发生异常积累，从而诱发二硫化物应激，使肌动蛋白细胞骨架中二硫键含量升高，造成肌动蛋白细胞骨架蛋白二硫键交联和细胞骨架收缩，引发细胞死亡。这种死亡方式不能被铁死亡、凋亡、细胞坏死以及自噬等抑制剂减轻，也不源于细胞内ATP耗竭，但会被Diamide等硫醇氧化试剂增强，因此被定义为新的死亡方式。研究还发现葡萄糖抑制剂能够通过介导双硫死亡对SLC7A11high肿瘤产生治疗效果，从而提出了靶向二硫化物变性的肿瘤治疗新策略［38-39］。

4 T细胞亚群功能调控

4.1 调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）新型亚群及功能调控 Treg是一群具有免疫抑制功能的细胞，对维持自身耐受、避免过度免疫应答具有重要作用。其中组织局部Treg亚群能够与微环境中的各种免疫或非免疫细胞进行动态交流从而发挥多种功能，如调节局部和全身新陈代谢，加强对微生物群的耐受性，调节组织再生以应对损伤等，进而参与生理和病理条件下的组织维持、修复和再生［40］。机体组织损伤后伤口愈合过程中，受损的肌肉汇聚大量Treg发挥抗炎效应，减少组织损伤和纤维化。而肌肉中汇聚的这群细胞属于RORγ+Treg且来自结肠，肠道中的微生物可促进肌肉中Treg聚集，抑制炎症细胞因子IL-17分泌，保护肌肉细胞免受IL-17影响［41］。此外，肠道组织中一个新的亚群CD83+CD62LloTreg可特异性产生IL-27调节辅助性Th17细胞免疫。Treg特异性敲除IL-27的小鼠体内，肠道Th17细胞反应增强，肠道炎症和结肠炎相关癌症加重，但有助于保护小鼠免受肠道细菌感染［42］。而肥胖可导致皮肤中PPARγ+Treg受损、线粒体稳态失衡，加剧IL-17A介导的银屑病炎症［43］。

肿瘤组织中大量富集的Treg具有强大的免疫抑制作用。研究发现DC可招募CXCR3+Treg，继而抑制DC的抗原提呈能力，使CD8+T细胞失能，限制了CD8+T细胞的抗肿瘤免疫反应［44］。选择性耗竭或减弱肿瘤浸润Treg（TI-Treg）功能而不干扰健康组织中Treg依赖的免疫稳态被认为是潜在的肿瘤免疫治疗靶点［45］。研究人员利用恶性肿瘤患者样本筛选出决定TI-Treg转录状态的关键调节因子TRPS1，靶向敲除TRPS1可显著抑制肿瘤生长，且不影响其他T细胞亚型活性。通过筛选肿瘤治疗药物，低剂量吉西他滨可抑制TRPS1调节因子活性，为肿瘤浸润Treg靶向治疗的可行性提供了有力证据［46］。

4.2 Th17细胞功能多样性和炎症性疾病 产生IL-17的CD4+T细胞（Th17细胞）与多种自身免疫性和炎症性疾病的发生发展密切相关［47-48］。越来越多的研究表明肠道中细菌定植与免疫系统的交互作用在健康和疾病中具有重要作用。近期研究表明，Th17细胞诱导肠道细菌在肠道上皮细胞中产生未折叠蛋白反应，而未折叠蛋白反应促进活性氧和嘌呤代谢物产生，进而促进Th17细胞分化［49］。此外，转录因子GATA4在小肠的表达具有区域化特征，可通过调控维生素A代谢和肠腔IgA控制肠道细菌定植和组织免疫。当肠道组织屏障功能被破坏则增加了肠道细菌感染和IL-17免疫应答，因此正确的肠道区域化免疫特征和肠道细菌定植对预防Th17反应失调和免疫病理反应至关重要［50-51］。此外，转录因子EGR2可控制中枢神经系统中致病性Th17细胞转录程序，可上调发病机制相关基因和骨髓单核细胞趋化因子表达，增强Th17细胞分化和骨髓细胞向中枢神经系统募集，进而促进神经自身免疫性疾病发生［52］。

Th17细胞不仅分泌IL-17，也可分泌IL-1α参与机体真菌感染。近期研究发现，白色念珠菌感染的人Th17细胞会利用caspase-8、caspase-3和GSDME切割促进pro-IL-1α成熟及IL-1α分泌。这一发现为T细胞的功能多样化以及天然免疫信号如何被T细胞利用提供了新的见解，并为抗真菌临床干预提供了潜在策略［53］。此外，南京大学生命科学学院徐强团队研究发现IL-17能够诱导SHP2表达增强，并形成Act1-SHP2复合物，从而导致IL-17R信号自主激活以维持炎症［54］。该“后门”机制解释了IL-17炎症慢性化以及抗IL-17疗法效果受限的原因，并为其他炎症信号通路相关机制研究提供了参考。

5 神经免疫与神经炎症

神经系统与免疫系统均具备灵敏的信号感知与应答能力，神经信号与免疫信号在多个层面发生交叉调控，共同协调机体在内外部刺激下的生理和病理反应。神经-免疫互作研究不仅为认识免疫自稳与免疫病理提供了新思路，也为认识感染、慢性炎症、神经系统疾病、肿瘤等重大疾病提供了新角度。

该领域焦点之一为揭示神经系统的组织细胞异质性及其与免疫和炎症的关联。最新研究绘制了额叶皮层和纹状体内大脑衰老的高分辨率空间细胞图谱，并量化了主要细胞类型基因表达和空间组织变化，揭示了衰老过程中神经胶质细胞和免疫细胞激活的分子和空间特征，为大脑年龄相关衰退和炎症提供了重要见解［55］。

该领域另一个焦点为神经-免疫互作对免疫防御及损伤修复的调控作用。研究发现，皮肤对微生物群的免疫应答能够促进感觉神经元再生。皮肤局部共生菌特异性Th17细胞在组织损伤时释放的细胞因子IL-17A通过IL-17受体A直接向感觉神经元发出信号，促进神经元修复［56］。此外，研究发现伤害感受器与DC的相互作用可通过神经肽、电活动和趋化因子三种模式调节屏障组织中的免疫应答。首先，伤害感受器释放降钙素基因相关肽赋予DC独特的转录谱；其次，伤害感受器激活诱导DC中的接触依赖性钙通量和膜去极化，增强促炎细胞因子产生；最后，伤害感受器衍生的趋化因子CCL2能够促进DC依赖的局部炎症和适应性免疫应答。该研究强调了神经细胞和免疫细胞互作在局部免疫应答中的关键调控因素。

随着社会发展，神经心理问题愈发突出，抑郁、应激等因素如何影响免疫系统继而产生病理性炎症反应受到关注。近期研究发现肠神经系统在介导慢性应激诱发肠道炎症中具有关键作用［57-59］。研究发现，糖皮质激素水平长期升高驱动肠胶质细胞炎症亚群产生，该亚群通过CSF1促进单核细胞和TNF介导的炎症。此外，糖皮质激素通过TGF-β2导致肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和运动障碍。这些发现为中枢神经系统对外周炎症的影响提供了新的机制解释，并表明压力管理在炎症性肠病干预中的重要价值。天津医科大学周洁团队发现“快乐因子”多巴胺可有效抑制ILC2介导的肺脏2型固有免疫应答，缓解过敏性气道炎症，揭示了多巴胺在肺脏免疫稳态及预防2型气道炎症中的重要生理功能，提示局部给予多巴胺在哮喘中具有潜在治疗价值［60］。

西湖大学徐和平团队揭示了肠道神经系统信号可通过调控嗜酸性粒细胞活性进而调节小肠上皮细胞稳态和黏膜免疫力［61］。通过对小鼠不同组织嗜酸性粒细胞的单细胞转录组分析，发现小肠嗜酸性粒细胞的一个亚群表达神经质素U（neurocortin U,NMU）受体1（NMUR1）。NMUR1在小肠嗜酸性粒细胞中的表达由局部微环境编程，并在炎症作用下进一步增强。NMU介导的嗜酸性粒细胞激活促进杯状细胞分化和屏障免疫。该研究强调了神经免疫-上皮互作在维持组织稳态中的重要性，为认识肠黏膜稳态的细胞和分子机制提供了全新视角。

6 肿瘤免疫与肿瘤免疫治疗

6.1 肿瘤免疫原性与抗肿瘤免疫 免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来了变革式发展，但某些癌症，如急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML），无法对其产生反应或产生耐药性。一种潜在的耐药机制是肿瘤细胞免疫原性降低导致的免疫逃避。近期研究揭示了肿瘤免疫原性调控的分子机制，为克服肿瘤转移、肿瘤耐药提供了潜在靶点和策略。

研究者使用特定的肽-MHCⅠ引导的CRISPRCas9筛选技术，在AML中鉴定了关键的MHCⅠ调节因子——SUSD6/TMEM127/WWP2轴（STW轴）。SUSD6、TMEM127和MHCⅠ形成三元复合物，招募WWP2后使MHCⅠ发生泛素化和溶酶体降解。因此，敲除SUSD6/TMEM127/WWP2可增强MHCⅠ抗原提呈（MHCⅠAP），并以CD8+T细胞依赖方式抑制肿瘤生长［62］。该研究定义了一个膜相关MHCⅠ抑制轴（STW轴）作为白血病和实体肿瘤的潜在治疗靶点。另外一项研究报道操纵线粒体的电子传递链能够增强肿瘤免疫原性及抗肿瘤能力。线粒体复合物Ⅱ（CⅡ）缺失或抑制CⅡ活性导致肿瘤细胞内代谢物琥珀酸积累，继而通过基因转录调控和表观遗传改变促使MHC-抗原加工和呈递（MHC-APP）基因表达，使肿瘤细胞更易被杀伤性T细胞发现和杀伤。该研究表明线粒体活性能够影响免疫系统对肿瘤识别的易感程度，通过操纵线粒体电子传递能够将逃逸免疫监视的肿瘤转化为对免疫系统攻击高度敏感的肿瘤，为肿瘤治疗提供了更多可能性［63］。

6.2 肿瘤浸润免疫细胞功能调控 中性粒细胞是外周循环中含量最为丰富的免疫细胞，富集于多种肿瘤类型中。既往研究表明，中性粒细胞可促进肿瘤生长、血管增生和肿瘤细胞转移，并抑制抗肿瘤T细胞响应。也有研究报道中性粒细胞可能发挥杀伤肿瘤细胞、刺激抗肿瘤免疫作用。近期对中性粒细胞在肿瘤微环境中的功能异质性及其分子调控机制进行了深入探究，为靶向中性粒细胞的肿瘤免疫治疗提供了重要证据。研究发现荷瘤小鼠中，免疫治疗诱导的中性粒细胞获得了干扰素基因，中性粒细胞缺失干扰素响应因子IRF1后导致免疫疗法失败。因此，成功的癌症免疫疗法与大量中性粒细胞和IRF1表达有关［64-65］。此外，研究发现黑色素瘤特异性CD4+T细胞治疗结合OX40共刺激或CTLA-4阻断可根除含抗原逃逸变体的黑色素瘤，该过程依赖一种具有抗肿瘤作用的中性粒细胞参与［66］。另一项研究聚焦不同人脑肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TAN），揭示脑TAN寿命延长与T细胞抑制和促血管生成表型相关，提示了脑瘤中TAN的表型和功能，证明靶向诱导TAN免疫抑制的炎症因子和细胞相互作用可能帮助改善脑瘤对免疫治疗的反应［67］。未来研究中，进一步通过高通量手段全面揭示TAN的精确分型、确切作用、分化途径、功能重塑，开发促进中性粒细胞抗肿瘤、逆转中性粒细胞促肿瘤作用的重编程策略，可能为肿瘤免疫治疗提供新策略。复旦大学生物医学研究院罗敏团队发现受体CD300ld在肿瘤中的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）表达上调，并发挥促进PMN-MDSCs募集与免疫抑制作用。靶向CD300ld能够重塑肿瘤免疫微环境，表现出抗肿瘤作用以及协同增强免疫治疗的效果［68］。

NK细胞是机体抗肿瘤免疫应答的重要组成。北京大学生物医学前沿创新中心张泽民团队聚焦多种癌症类型中的NK细胞，通过单细胞RNA测序分析揭示了NK细胞基因表达模式转变，阐明了肿瘤微环境中NK细胞亚群组分变化以及肿瘤诱导的局部和全身NK细胞反应［69］。中国科技大学魏海明团队发现肿瘤组织微环境NK细胞丢失表面膜突起，无法识别及杀伤肿瘤细胞。通过创新建立的“单免疫细胞质谱膜检测技术”揭示了膜主要组分鞘磷脂含量是膜突起介导肿瘤杀伤活性的主要原因［70］。上述研究从全新的角度诠释了肿瘤相关NK细胞功能紊乱和免疫逃逸的新机制，为提高NK细胞免疫治疗效果提供了新证据。海军军医大学袁继行团队利用体内全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选系统发现在多种癌细胞表面表达的跨膜蛋白ERMAP可传递信号激活Kupffer细胞的吞噬功能，并抑制肿瘤肝转移。ERMAP-galectin-9-dectin-2轴可传递“吃我”信号，以抗体非依赖方式促进Kupffer细胞吞噬肿瘤细胞［71］。

“干性样”T细胞亚群如何在肿瘤微环境中分化、存活并维持功能尚不清晰。清华大学医学院董晨团队研究发现，BCL6在TCF1下游抑制肿瘤特异性干/祖细胞状CD8+T细胞（Tprog细胞）向具有强大细胞毒作用的终末分化CD8+T细胞（Tterm细胞）分化，确定了BCL6和BLIMP1拮抗途径在调控抗肿瘤CD8+T细胞干性中的作用［72-73］。中国医学科学院苏州系统研究所李贵登团队发现胞外酸性微环境暴露能够促进T细胞内线粒体代谢适应性，并通过抑制MYC-SLC7A5轴阻碍T细胞内甲硫氨酸摄入和一碳代谢，进而重塑T细胞内表观遗传图谱，诱导T细胞“干性样”基因表达程序［74］。上述研究将有助于新型高效癌症免疫疗法发展。

6.3 肿瘤免疫代谢 代谢与免疫的串扰在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用，以免疫代谢通路为靶点的癌症免疫治疗展现出巨大潜力［75］。生长过程中，肿瘤细胞显著改变其代谢特征以满足能量和合成代谢需求，以支持其恶性生长和转移。这种代谢重编程导致营养缺乏、缺氧和酸性肿瘤微环境，从而对DC、巨噬细胞和T细胞等多种肿瘤浸润免疫细胞的活性和功能造成影响。因此，研究肿瘤微环境代谢变化如何影响抗肿瘤免疫反应，以及各种免疫细胞中的细胞内代谢重编程如何调节肿瘤进展和免疫治疗反应至关重要。

赖氨酸是必需氨基酸，其在肿瘤发生发展中的具体作用仍不清楚。研究发现，胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSCs）通过上调赖氨酸转运蛋白SLC7A2和巴豆酰辅酶A生成酶戊二酰辅酶A脱氢酶，下调巴豆酰辅酶A水合酶烯酰辅酶A水合酶短链1重塑赖氨酸分解代谢，促进组蛋白Kcr和肿瘤生长。赖氨酸限制饮食与MYC抑制或抗PD-1疗法有协同作用，减缓肿瘤生长。因此，GSCs通过调控赖氨酸摄取和降解、重塑染色质景观以逃避干扰素诱导抗肿瘤免疫应答［76］。另有研究发现，肿瘤细胞通过摄取增加和转化减少积累高水平的精氨酸，通过进一步代谢重编程促进肿瘤形成，包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代谢的变化。机制上，精氨酸结合RNA结合基序蛋白39（RBM39）控制代谢基因表达。RBM39介导的天冬酰胺合成上调导致精氨酸摄取增强，形成一个正反馈循环，以维持高精氨酸水平和致癌代谢。因此，精氨酸是第二种类似信使的分子重新编程新陈代谢以促进肿瘤生长［77］。

中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队与武汉大学生科院宋保亮团队合作发现肿瘤浸润T细胞具有胆固醇缺陷特征，并鉴定了氧化型胆固醇是诱发T细胞胆固醇缺陷的原因。在CAR-T细胞中敲除LXRb正常化胆固醇代谢可增强其抗实体瘤能力，为进一步通过靶向胆固醇代谢治疗肿瘤提供了理论基础［78］。中国医学科学院黄波团队发现，肿瘤释放的犬尿氨酸激活巨核红系祖细胞（megakaryocyte erythroid progenitor，MEP）中的AhR-RUNX1通路，促进MEP向巨核细胞分化，导致巨核祖细胞生成增加，红系祖细胞生成减少，最终诱发贫血和血小板增多，解析了肿瘤相关血小板增多症和红细胞减少症的发生机制［79］。此外，上海交通大学邹强团队等通过构建高果糖饲喂小鼠移植性肿瘤模型，发现果糖可诱导机体脂肪细胞瘦素产生，进而促进瘦素介导的CD8+T细胞抗肿瘤功能。肺癌患者血浆中果糖浓度与瘦素水平呈正相关，且血浆中瘦素水平和肿瘤微环境内CD8+T细胞活性呈正相关，该研究揭示了膳食果糖促进CD8+T细胞抗肿瘤的免疫内分泌机制［80］。

综上，进一步探索免疫代谢如何在不同肿瘤微环境成分中重编程，以及代谢如何塑造肿瘤微环境内免疫和非免疫细胞的复杂相互作用，有助于深入理解肿瘤免疫逃逸机制，并为开发新型肿瘤免疫疗法提供新线索。

7 新冠病毒变异和疫苗研发

新冠病毒的不断变异与免疫逃逸给新冠疫情防控带来严峻考验。系统研究病毒演化特征及其与免疫系统的相互作用规律对广谱疫苗和抗体药物设计与研发具有重要意义。北京大学谢晓亮、曹云龙团队与中国食品药品检定研究院王佑春合作报道了趋同突变可导致中和抗体药物和恢复期血浆显著逃避，同时保持足够的ACE2结合能力［81］。北京大学曹云龙团队研究了奥密克戎亚型XBB.1.5的免疫逃逸能力及其快速传播的原因，发现XBB.1.5传染性增强归因于其对中和抗体的逃逸以及更强的ACE2结合力［82］。该团队还在国际上率先报道了既往感染人群对BA.2.86突变株的中和活性数据，证实BA.2.86新冠突变株能够逃逸XBB感染/疫苗接种诱导的中和抗体，但在传染性方面比XBB.1.5或EG.5更弱［83］。上述研究揭示了新冠病毒及其突变体的免疫逃逸特征和分子机制，对预测新冠病毒传播和演化规律并制定有效疫情防控策略提供了重要证据。

新冠疫苗在控制疫情传播、降低新冠肺炎重症率和病死率中发挥重要作用。面对新冠病毒不断变异和免疫逃逸，及时研发新型高效的新冠疫苗具有重要意义。中国科学院微生物研究所高福院士团队对此前研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001进行了升级，证实更新版异型嵌合RBD二聚体（delta-BA.1RBD和delta-BA.2RBD）疫苗（二价疫苗）对亚变异株BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB具有很强的中和活性［84］。北京大学曹云龙团队最新研究表明，奥密克戎反复感染通过产生大量高度成熟和强效的奥密克戎特异性抗体减轻免疫印迹。研究还利用深度突变扫描数据预测了未来XBB支系的演化热点，为新冠疫苗更新和使用策略提供了重要依据［85］。

8 结语

随着免疫学多学科交叉、多维度视角不断拓宽，以及免疫学研究在细胞、细胞器、分子水平的不断细化，我们得以更为全面和准确地认识免疫在机体健康与疾病中的作用。从2011年天然免疫和DC的发现，到2018年的肿瘤免疫治疗，再到2023年的核苷碱基修饰与mRNA疫苗，这一系列获得诺奖殊荣的免疫学研究熠熠闪光，代表了当今免疫学研究最为辉煌的成就，同时也彰显了免疫学为人类健康与发展做出的卓越贡献。另一方面，人类健康仍受到严峻挑战，多种免疫相关疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等仍缺乏有效的根治性手段，给免疫学基础科研及临床转化应用带来了巨大挑战。有理由相信，持续不断的理念更新、技术突破与范式革新将为免疫学研究注入不断前进的动力，促进更多免疫学新策略、新技术、新产品的出现，服务人类健康和社会发展。