运动疗法防治癌症的作用及相关分子机制

江宇 季铁成 王长帅 梁冰 杨舜 赵丽晶

（1.吉林大学护理学院康复治疗学教研室，长春 130021； 2.吉林省电力医院康复医学科，长春 130022）

癌症在高收入国家是导致死亡的首要原因，而在中低收入国家则是第二大致死病因，每年约有1 400万新诊断病例，且未来20年这一数字将以70%的速度增长［1］。国际癌症研究机构指出，全球约25%的癌症与肥胖和久坐的生活方式有关［2］。改变行为方式和环境因素是经济有效的预防手段。越来越多的研究发现，运动疗法是癌症辅助治疗方式，可显著改善癌症相关症状如运动耐量、疲劳、生活质量和身体机能下降，并有助于降低癌症风险，特别是结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌［3-4］。不同人群在运动的类型、强度和频率上有所不同。如美国医学会推荐健康成人每周进行150～300 min中等强度的体力活动，或75～150 min的高强度体力活动。青年癌症患者每周进行150 min的中强度运动或75 min的剧烈运动［5］。运动在癌症预防、控制疾病进展、提高疗效等方面发挥着越来越重要的作用，这些作用可能由多种机制介导［6］。阐明其作用机制对于充分挖掘运动疗法的潜力至关重要。本文综述运动降低癌症风险的潜在机制，以期为运动疗法防治癌症提供理论依据。

1 运动提高肿瘤的治疗效果

癌症患者通常接受传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗等。运动不仅可减轻这些治疗的不良反应，而且可提高治疗的效果。

1.1 运动改善术后并发症 大多数实体恶性肿瘤的一线治疗是手术，而根治性肿瘤切除术是最有效的治疗方法。研究表明，术前运动训练可改善患者的术后虚弱，减少术后并发症和住院天数［7］。最近的研究表明，手术中旁分泌、内分泌和免疫相关因子的不良反应是肿瘤进展和转移风险的关键因素，运动可影响肿瘤转移风险和机体免疫功能，提高机体对激素和代谢压力的耐受性，从而减少术后并发症和残留疾病风险［8］。然而运动影响手术结局的机制尚未可知，需进一步研究探讨围手术期运动训练的潜力。

1.2 运动改善放疗疗效 放射治疗需向肿瘤提供充足的氧以促进治疗效果，缺氧细胞对辐射的抵抗力比有氧细胞提高3倍。运动时交感神经系统兴奋，心率和血压升高，肿瘤组织的血流灌注增加。成熟的长血管可有效输送血液和氧气，运动时增加的切应力会导致血管重塑，改善血管功能和成熟度，表现为管腔数量和平均长度的增加［9］。运动可激活转录因子活化T细胞核因子，进而增加血小板反应素1的转录，从而促进血管成熟。在携带4T1乳腺癌或MC38结直肠癌的小鼠中，放疗前和放疗期间进行运动干预明显改善肿瘤反应，表现为肿瘤生长减慢和转移延迟［10］。

1.3 运动改善化疗疗效 化疗疗效依赖于足够的肿瘤内血液灌注，以便将细胞毒药物和免疫细胞输送到肿瘤内部。运动引起的血液灌流增加和温度升高均在改善药物和免疫细胞递送方面发挥重要作用。研究表明，联合跑轮运动可显著抑制肿瘤细胞生长并促进其凋亡［11］。需注意的是，降低肿瘤组织的血流量也是一种治疗策略，如用于治疗结直肠癌的抗血管生成疗法。但运动和抗血管生成治疗可能是相反的方向，因为对小鼠的研究表明，运动增加血液灌注，维持肿瘤组织内的毛细血管网正常［11］。

2 运动改善机体状态

2.1 运动提高血流灌注 虽然肿瘤细胞对氧的需求很高，但不成熟的肿瘤血管系统和较低的微血管密度会导致肿瘤组织缺氧。缺氧与肿瘤的许多不良结果有关，包括癌细胞转移增加、放疗效果差及预后不良。运动可改善肿瘤的低氧微环境，MCCULLOUGH等［12］发现，单轮有氧跑步训练可通过降低血管阻力，增加肿瘤组织的血流量，使大鼠前列腺肿瘤的氧供增加3倍。运动可上调肿瘤中血管内皮生长因子水平并下调血小板衍生生长因子受体-β的表达，提高微血管密度和血流灌注，显著改善缺氧状态。动物实验的结果表明，增强血流灌注可抵消缺氧相关的肿瘤应激［11］。

2.2 运动影响氧化应激 作为代谢反应等生化过程及环境压力的结果，活性氧（reactive oxygen species，ROS）不断形成。ROS产生与抗氧化防御之间不平衡所致的氧化应激，导致DNA链断裂和碱基修复损伤，DNA氧化引发的突变是人类癌症和细胞衰老的主要因素［13］。运动与氧化应激之间的关系取决于运动的方式、强度和持续时间。

2.2.1 运动影响DNA损伤 运动时氧摄入可增加10～40倍，导致ROS形成增加；另有研究表明，剧烈运动可降低抗氧化酶水平，进一步增加氧自由基水平，导致氧化应激和炎症［14］。ROS可通过DNA碱基修饰发挥致癌作用，如羟基自由基可攻击DNA形成8-羟基脱氧鸟嘌呤（8-hydoxy-2deoxyguanosine，8-OH-dG）［15］。虽然剧烈运动可增加DNA损伤，但适度的有氧运动可减轻DNA的氧化损伤。经常运动的受试者体内8-OH-dG水平显著低于久坐不动者，而运动30 min后，久坐受试者的8-OH-dG水平显著降低［16］。此外，定期训练后，体内抗氧化基因的适应性上调，抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和过氧化氢酶）产生增加［17］。

2.2.2 运动影响转录因子活性 除直接破坏DNA外，ROS还通过激活氧化还原敏感转录因子，刺激炎症信号转导通路，参与炎症相关的致癌作用。核因子κB（nuclear factor-kappa-B，NF-κB）是环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的主要转录因子，COX-2异常上调与许多炎症相关的慢性疾病有关，包括癌症。在人外周血单核细胞中，单次运动以强度依赖方式加速NF-κB活化和COX-2表达［18］。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）调控Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的基因表达，从而发挥对氧化损伤的防御作用。研究表明，每周参加体力活动时间≥3 h的男性，其前列腺组织中Nrf2的表达与较少体力活动者相比明显上调［19］。

简而言之，因运动强度不同，ROS对Nrf2或NF-κB的调节作用不同。过度活动可引起氧化损伤，从而激活NF-κB，进而诱导致癌基因的表达。适度活动则通过激活Nrf2诱导抗氧化基因表达，提高机体对氧化应激的耐受性。

2.3 运动促进体温升高 其他与运动相关的物理因素也可增强免疫细胞的运输和功能，如体温升高。热疗被用于某些癌症的治疗，因其可通过促进肿瘤组织内NK细胞浸润来控制和延缓肿瘤的生长。运动引起的体温升高也可增加肿瘤组织内血管的直径，从而加强免疫细胞的运输［20］。此外，体温升高还可诱导IL-6反式信号改变肿瘤血管系统，使血管系统允许细胞毒性T细胞进入肿瘤［21］。

3 运动对肿瘤细胞的影响

3.1 运动抑制肿瘤细胞增殖 临床前研究表明，运动可降低大多数小鼠移植瘤的生长速度，其抑制率可达到67%，但不能根除肿瘤［22］。体外研究结果显示，在运动条件下血清培养乳腺癌、前列腺癌和肺癌的癌细胞，可使癌细胞的增殖下降10%～15%，但未能根除癌细胞［23］。

3.1.1 运动诱导神经递质释放 运动可通过释放儿茶酚胺下调Hippo信号传导通路。运动通过肾上腺素依赖机制，使Hippo/YAP信号失活，从而抑制乳腺癌的生长。阻断肾上腺素能信号，可减弱运动条件下血清对肿瘤形成和细胞活力的抑制作用［24］。研究表明，增加儿茶酚胺水平的运动强度可降低癌细胞在远处组织形成肿瘤的能力，且运动抑制肿瘤转移的作用比抑制生长的作用更为显著［6］。

另有研究显示，游泳可提高小鼠前额叶皮质、血清和肿瘤组织中的多巴胺水平，多巴胺受体2与多巴胺结合后，可通过调节激酶磷酸化和转化生长因子-β1，抑制癌细胞的增殖和转移［25］。

3.1.2 运动抑制胰岛素抵抗 胰岛素和胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）可促进癌细胞生长，因此高胰岛素血症或胰岛素抵抗有利于癌症的发生［26］。运动时，肌肉对葡萄糖和脂肪酸的摄取增加，并在产生胰岛素抵抗的骨骼肌中生成替代机制，以清除血液中的葡萄糖［27］。此外，运动后肌肉对胰岛素的敏感度会短暂增加，提高对葡萄糖的处理能力，从而减轻高胰岛素血症和胰岛素抵抗的致癌作用［26］。在一项随机对照试验中，对乳腺癌幸存者进行了为期16周的有氧运动联合抗阻训练，发现代谢调节和循环生物标志物（如胰岛素、IGF-1、瘦素和脂联素）得到显著改善［28］。

3.2 运动调节肿瘤细胞能量代谢

3.2.1 运动抑制Warburg效应 肿瘤代谢的重要特征Warburg效应，其特点是加速有氧糖酵解，即使氧供应充足，葡萄糖消耗和乳酸产生也会增加。因此，将代谢模式从糖酵解转变为氧化磷酸化可能是控制肿瘤生长的有效手段。运动时，肾上腺素等激素通过改变肌肉、肝脏等组织中的葡萄糖、脂质和氨基酸代谢，控制全身代谢。运动时能量需求增加导致局部细胞能量相对不足，从而激活氧化磷酸化和能量保存途径，如激活AMPK信号［29］。

3.2.2 运动激活AMPK信号通路 腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是新陈代谢的监控点，可激活能量产生途径并抑制合成代谢途径，后者有助于抑制癌细胞的生长［30］。在高脂饲料喂养的小鼠中，运动激活AMPK，抑制Akt信号，增加细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（P27）磷酸化和脂联素受体1蛋白水平，导致细胞周期阻滞，抑制乳腺癌细胞的增殖［31］。在运动干预小鼠肝癌的实验中，运动刺激AMPK及其底物Raptor发生磷酸化并降低mTOR激酶的活性，从而抑制癌细胞的增殖［32］。此外，运动还降低癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺的含量，从而延迟细胞周期进程并诱导细胞凋亡［33］。

3.2.3 运动调节乳酸脱氢酶 代谢产物也可在运动介导的肿瘤免疫调节中发挥作用。乳酸是糖酵解途径最重要的代谢产物，乳酸积聚可抑制细胞毒性免疫细胞的功能，在癌症免疫逃逸中发挥重要作用［34］。这种抑制可通过运动训练得到缓解，原因是运动可通过改变乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，降低细胞内乳酸浓度。众所周知，LDH与恶性肿瘤的预后有关，LDH水平高往往预示预后不良［35］。

4 运动对免疫系统的调控

4.1 运动对免疫细胞的影响 运动可通过激活免疫细胞增强抗原提呈，减轻炎症反应，防止老化细胞积聚，进而预防免疫衰老引起的癌症。在运动激活机体免疫功能方面，NK细胞最为敏感，其次是T细胞。运动过程中，血液流速增加导致的切应力改变和肾上腺素能信号活化，使NK细胞和T细胞等细胞毒性免疫细胞被动员到循环中，并寻找异常细胞作为免疫靶点［41］。PEDERSEN等［22］发现，在小鼠模型中，跑轮运动可使肿瘤生长被抑制50%以上，这一效应是由肾上腺素依赖的NK细胞向血液循环动员和肿瘤组织内免疫细胞浸润增加所驱动的。这一现象也在乳腺癌患者中得到了验证［42］。在运动后早期（如运动后1 h），血液中的T细胞激活并分泌细胞因子［43］。用双磷酸盐抗原刺激时，运动所动员的γδ T细胞更容易扩增并发生表型转化，对血液肿瘤的细胞毒性增强［44］。髓源性抑制细胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）具有负向调控免疫应答的作用，运动可通过抑制MDSC改善机体的免疫功能。WENNERBERG等［45］在4T1乳腺癌小鼠模型中发现，每周5 d、每次30 min的跑步训练可减缓肿瘤进展，显著减少肿瘤诱导的MDSC积累，并增加CD8+T细胞浸润，表明运动可改善肿瘤的免疫微环境。

4.2 运动对细胞因子的影响 运动时肌肉收缩，释放免疫调节细胞因子（肌肉因子），进而影响免疫细胞的活性。这些肌肉因子一方面调节肌肉与其他器官的能量交换并促进代谢适应，另一方面调节免疫细胞因子，如IL-6和IL-15。IL-6可促进肿瘤组织内免疫细胞浸润，在小鼠运动期间使用抗IL-6抗体可减弱运动对肿瘤生长的抑制作用，而直接使用IL-6则无法模拟这一效应，表明运动动员免疫细胞后IL-6才能发挥其调节作用［22］。研究证明了IL-15在促进NK细胞和T细胞增殖、分化和成熟方面的重要性，IL-15已作为一种免疫疗法用于增强癌症患者的免疫反应［46］。此外，一些肌肉因子可直接抑制癌细胞的生长，如SPARC可抑制结肠癌生长，肌源性肿瘤抑素和鸢尾素可在体外抑制乳腺癌细胞存活［47-48］。

4.3 运动调节炎症反应 血液循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞可通过Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs），识别细胞碎片、病原体相关分子模式和其他损伤细胞所释放的因子，激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶相关通路，从而启动炎症信号并引起急、慢性炎症［36］。

4.3.1 运动影响急性炎症 研究表明，急性高强度耐力运动可显著下调TLR-1、TLR-2和TLR-4的表达，降低机体对细胞损伤的免疫反应［37］。这一调节作用的潜在机制尚未明确，可能涉及蛋白转录和翻译水平的下调，以及细胞表面受体的脱落或内化。

髓样细胞诱发的组织炎症反应可促进癌症的发生和肿瘤的形成，如肝癌的发生源于炎症反应所致的肝细胞代偿性增殖［38］。研究发现，在二乙基亚硝胺诱导的肝癌小鼠模型中，6周的跑轮运动下调了小鼠肝脏细胞中TLR4及其接头分子MyD88的表达，而对CD68和CD209的表达未见影响，表明运动可调节组织中髓样细胞的TLR信号通路。此外与对照组小鼠相比，运动组小鼠的炎症反应更早达到峰值，提示跑轮运动可改变炎症反应的进程，使急性炎症反应更快消退［39］。以上结果表明，运动可有效清除病原体，防止慢性炎症的形成，从而减少肿瘤发生。

4.3.2 运动影响慢性炎症 全身慢性轻度炎症可导致癌症进展和患者生存率降低，运动肿瘤学认为，运动可降低机体的慢性轻度炎症水平。通过运动干预，可降低全身C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-6和其他促炎因子的水平，但需持续较长时间。12～16周的运动干预不能调节癌症幸存者或癌症高危人群的全身低度炎症［40］。一项研究收集了参加6个月耐力训练后乳腺癌幸存者的血清，发现血清中炎症细胞因子、TNF-α和IL-6的水平显著降低，患者的健康水平明显改善。但以该运动条件下的血清进行肿瘤细胞培养，未发现其对乳腺癌细胞生长的调节作用［23］。以上研究提示，重复运动的累积效应才可抑制肿瘤的生长。

5 小结

现有的研究表明，运动不仅可降低癌症发生、转移及复发的风险，并可在肿瘤发展的各个阶段抑制其生长，并且减轻治疗毒性，提高治疗效果。深入了解运动对癌症作用的分子机制，有利于充分认识运动与癌症防治的相关性，针对癌症患者的运动训练方案也应转向个性化方向，即针对不同的分子机制制定运动量、运动强度和运动方式。本文总结了关于运动降低癌症风险的潜在机制，包括运动影响癌细胞的生长凋亡、代谢途径、免疫功能和氧化应激等方面。目前的运动康复仍是一个总体建议。未来的研究需要对肿瘤运动康复处方进行进一步探讨，并在实施过程中考虑患者的一般情况和治疗计划。