肝穿刺活检术评估下不同病情慢性乙型肝炎患者经恩替卡韦治疗的临床疗效

江启贵 朱艳 刘晓玲 赵阳洋

(池州市人民医院感染性疾病科,安徽 池州 247100)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)以乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)检测为阳性,病程超过半年并伴有乙型肝炎典型临床表现为主要特点。我国为肝脏疾病高发国家,其中CHB是最为常见的肝脏疾病,该病若得不到及时控制易发展为肝纤维化,最终导致肝硬化[1-2]。研究[3-4]指出,肝纤维化具有可逆性,通过及时治疗可避免其发展至肝硬化。临床中肝纤维化的诊断主要采用穿刺活检,可该方式属于侵入性检查,部分患者无法接受。研究[5-6]指出,对CHB患者进行肝穿刺活检,可知晓其肝脏纤维化程度及炎症活动度,对治疗效果的预测具有较高价值。CHB的治疗临床中多采用核苷酸类药物进行治疗,但其治疗时间较长,极易出现耐药性。恩替卡韦是近年来常用于治疗乙型肝炎的药物,其具有较好的治疗效果,且耐药性较低,现已成为临床中治疗急、慢性乙型肝炎常用药物[7-9]。目前,有关恩替卡韦治疗CHB研究较多,但其治疗效果与活检穿刺诊断为不同炎症活动度及肝纤维化程度患者的关系研究较少。基于此,本研究结合自身临床实践回顾性分析80例CHB患者临床资料,旨在分析不同炎症活动度及肝纤维化程度患者采用恩替卡韦治疗后的临床疗效与肝功能炎性指标变化情况,以期为临床中该病患者的治疗提供帮助。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月—2020年6月我院收治的80例CHB患者的临床资料进行回顾性分析,其中男性43例、女性37例,年龄21～62岁,中位年龄35.6岁。纳入标准:①患者符合《病毒性肝炎防治方案》及《CHB防治指南》中有关病毒性肝炎与CHB的诊断标准[10-11]。②HBV检测均为阳性。③病程超过半年。④存在典型临床表现如:乏力、厌食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。⑤临床资料完整。排除标准:①3个月内接受过抗病毒、调节免疫、抗炎、抗氧化等治疗。②患有其他肝脏疾病如自身免疫性肝病、脂肪性肝炎、药物性肝病与酒精性肝病。③患有肝癌或合并其他肿瘤。④患有心、肺、脑、肾等严重疾病或功能异常。⑤患有精神抑郁类疾病或长期服用有关药物。⑥存在沟通障碍,无法与医务人员顺畅交流。⑦存在造血功能障碍或贫血者。⑧治疗期间自述服药不规律者。

1.2 方法

1.2.1 血清学检测 肝组织活检前1～2 d及恩替卡韦治疗后48周后,进行血清检测,抽取其清晨空腹静脉血5 mL,离心机3 500 r/min离心10 min,离心半径13.5 cm,完成后常规分离血清,放入-20 ℃环境中保存。使用全自动生化分析仪(厦门海菲生物技术有限公司)检测患者肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)]。

1.2.2 肝穿刺活检术 在超声引导下,采用18 G全自动活检枪行经皮肝组织活检,取病理标本达0.8～2.0 mm,取出后使用10%甲醛进行固定后切片,切片行苏木素-伊红染色、网状纤维染色与masson染色。根据2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病分会联合制定的病毒性肝炎防治方案中所制定的肝炎肝纤维化病理诊断标准[10],将患者肝脏炎症活动度分为G0～G4级,等级越高表明炎症活动度情况越高。G0级:汇管区周围小叶内无炎症浸润;G1级:汇管区炎症,小叶内变性及少数点灶状坏死;G2级:汇管区轻度碎屑坏死,小叶内变性级融合坏死或存在桥接坏死;G4级:患者汇管区呈现中毒碎屑性坏死、小叶内桥接坏死范围较广,且累及多个小叶。将纤维化程度分为S0～S4期,分期越高表明纤维化越严重,S0期:无纤维化;S1期:汇管区纤维化明显扩大、局限窦周处、小叶内均呈现纤维化;S2期:汇管区周围纤维化,纤维间隔形成,小叶结构保留;S3期:纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化;S4期:早期无肝硬化。

1.3 观察指标 根据病理学结果将80例患者进行炎症活动度分级与纤维化程度分期;比较不同炎症活动期与纤维化程度患者采用恩替卡韦治疗后的疗效。疗效判定标准:①完全应答:HBV DNA阴转,血清HBe-Ag/抗HBe转换,ALT恢复至正常状态。②部分应答:HBV DNA阴转或是病毒拷贝下降≥2.0l g拷贝/mL或是HBeAg阴转。③无应答:未达到上述标准。总有效=完全应答+部分应答。比较不同炎症活动度与纤维化程度患者治疗前后肝功能指标(ALT、AST、TBiL)水平情况。

2 结果

2.1 患者肝组织炎症活动度与纤维化分级情况 根据病理结果显示,纤维化S0期46例、 S1期19例、S2期7例、S3期7例、S4期1例;炎症活动度患者中G1级45例、G2级24例、G3级11例、G4级0例,见表1。

表1 患者肝组织炎症活动度与纤维化分级情况(n)

2.2 不同炎症活动度与纤维化程度患者的临床疗效情况 治疗48周时,S0期完全应答共40例、S1期完全应答共12例、S2期2例、S3期0例、S4期0例;G1级完全应答37例、G2级11例、G3级1例;不同纤维化及炎症分化程度患者治疗48周时临床总有效率比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表2～3。

表2 不同纤维化患者临床疗效情况[n(×10-2)]

表3 不同炎症活动度患者临床疗效情况[n(×10-2)]

2.3 不同肝组织炎症活动度与纤维化分级患者治疗前后肝功能情况比较 重复测量方差分析显示,不同肝组织纤维化患者肝功能,在时点因素、时点交互因素、组别因素中有统计学差异(P<0.05);与治疗前比较,治疗后不同肝组织纤维化分期患者肝功能得到显著下降(P<0.05);无论是治疗前还是治疗后不同肝组织纤维化患者均随着纤维化分级的升高,肝功能ALT、AST、TBiL指标也随之升高(表4)。重复测量方差分析显示,不同炎症分化程度患者,ALT指标在时点因素、时点交互因素、组别因素中均有统计学差异(P<0.05),其中治疗前、治疗后炎症分化程度越高其ALT水平越高;AST、TBiL指标仅在时点因素中有统计学差异(P<0.05),时点交互因素、组别因素差异无统计学意义(P>0.05);其G1、G2、G3级患者AST、TBiL指标差异无统计学意义(P>0.05),但治疗后不同炎症分化程度患者肝功能指标与治疗前比较,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表5。

表4 不同肝组织纤维化分级患者治疗前后肝功能情况

表5 不同炎症活动度患者肝功能情况

3 讨论

近年来,国内外对CHB的治疗取得了较大进展,多数学者认为抗病毒、免疫调节、改善肝功能是治疗该病的主要原则[12-13]。CHB治疗采用抗病毒治疗是公认的最主要与最根本治疗措施。早期有效抗病毒治疗可延缓、阻止CHB患者肝纤维化的发生[14-15]。目前,临床中常用于抗HBV药物中,恩替卡韦是首选药物,其能够抑制HBV DNA多聚酶,减少病毒复制,让肝细胞损伤程度降到最低[16]。临床众多研究也指出,采用恩替卡韦治疗后肝脏星状细胞与胶原纤维合成能力下降,可有效防止肝纤维化的发生[17-18]。目前,活检是了解肝脏组织纤维化程度与炎症活动度的金标准,研究[19]指出,肝活检可了解CHB患者病理特征,并根据病理特征对患者治疗效果进行预测。

肝纤维化与肝脏炎症是CHB发展至肝硬化的主要因素。CHB患者自身免疫功能与HBV存在密切关系,当HBV在体内大量复制后,导致肝脏炎性因子释放,促使肝纤维化的形成与发展[20]。研究[21]指出,HBV病毒载量过高会导致患者免疫失调,体内出现强烈炎症反应进一步诱使肝脏纤维化发生。恩替卡韦不仅可抑制HBV病毒复制拷贝,还有助于改善因各种因素导致的人体免疫失衡,促进免疫功能正常化[22-24]。本研究结果中肝脏炎症活动度为G1级、肝纤维化为S0期患者的治疗有效率明显高于其他等级患者,这表明慢性肝炎患者炎症活动度与纤维化等级越低,患者预后越好。这应该是患者肝脏炎症与纤维化程度较轻,在服用恩替卡韦后HBV病毒得到了抑制,病毒对肝脏内皮细胞库普弗细胞刺激减少,HBV与炎症因子之间相互促进作用下降,纤维化得到改善所致。

肝功能是评价CHB患者治疗效果的主要指标之一。本研究表明不同肝纤维程度及不同炎症活动度的患者在治疗后,肝功能ALT、AST、TBiL均较治疗前明显降低,但治疗前肝纤维化程度及炎症活动度越高,治疗后相关肝功能ALT、AST、TBiL也较高,呈线性增高。这与患者自身疾病程度有关,因纤维化程度及肝脏炎症程度越高表明患者肝功能损害越严重,当患者治疗后肝功能得到改善,但因纤维化程度及肝脏炎症程度过深,肝功能改善程度可能较为缓慢。临床中多类研究也证实了这一观点[25]。但本研究样本量较少,仅纳入80例患者,根据其肝脏活检结果进行分组,不同分组患者间差异过于接近或是过大,可能导致结果出现偏差。另外,本研究为回顾性分析,无法获知患者在治疗期间是否因其他因素导致肝功能出现异常。因此,后续还需临床中前瞻性大样本量进行分析。但同样不同炎症活动度患者,治疗后肝功能各项指标与治疗前比较,明显下降。这证明服用恩替卡韦后患者肝功能得到明显改善,这对患者治疗的开展具有帮助。

4 结论

采用恩替卡韦治疗不同肝纤维化程度及不同炎症活动度的CHB患者均有效,可有效改善患者肝功能,但纤维化程度越高,患者预后相对较差,炎症活动度等级越低患者预后越好。