子宫内膜不典型增生/早期子宫内膜癌患者保留生育功能治疗后IVF-ET妊娠结局及复发因素分析

陶陶，邓成艳，王含必，甄璟然，孙正怡，郁琦，潘凌亚，曹冬焱，周远征*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科,国家妇产疾病临床医学研究中心 1.妇科内分泌与生殖中心;2.妇科肿瘤中心,北京 100730)

子宫内膜癌(EC)是最常见的妇科恶性肿瘤之一,占全球女性恶性肿瘤的6%,而终生患病率约为2.5%[1]。其中,有相当一部分在育龄期诊断为子宫内膜不典型增生(atypical hyperplasia,AH)和早期子宫内膜癌(early stage of endometrial cancer,EEC),特别是在肥胖、多囊卵巢综合征和不孕不育患者中更为多见[2]。我们前期的研究表明,约4%的患者在35岁之前发病[3]。随着生活方式的改变和生育延迟,育龄期发病风险逐渐增加[4-5]。这类患者如何进行保留生育功能治疗和治疗后如何尽快实现妊娠目标,是临床医生所面临的多重挑战[6]。

现有研究已经证实,AH/EEC的生育治疗是可行且有效的。辅助生殖技术(ART),特别是体外受精-胚胎移植技术(IVF-ET),可以帮助患者尽快达到妊娠,以降低复发率[7-8]。但在控制性卵巢刺激(COS)期间,超生理性雌激素水平暴露是否会增加复发风险?这部分患者的实验室和临床结局与普通IVF-ET患者相比是否存在差异?哪些因素可能影响患者的复发?这些问题尚缺乏足够的研究加以证实。本研究回顾性分析我中心近年来AH/EEC患者的临床资料,对数据和资料进行总结,以期为上述临床实践中的疑问提供循证医学的证据。

资料和方法

一、研究对象

回顾性分析2012年2月至2022年2月行AH/EEC保留生育功能治疗后在北京协和医院生殖中心进行IVF-ET助孕治疗的78例患者临床资料。

纳入标准:经我院病理学检查确诊为AH或EEC(所有病理切片均由2位经验丰富的妇科病理学家进行确认)、有强烈生育愿望且无保守治疗禁忌、年龄<45岁的患者。所有AH/EEC患者均经我院妇科肿瘤学专家治疗[使用高效孕激素(MPA/MA)或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗],并确认达到完全缓解后,转诊至我中心开始辅助生殖治疗。疾病复发定义为达到完全缓解后,子宫内膜病理检查再次确认出现子宫内膜增生(不含不典型增生)(EH)或AH或EC。本研究经北京协和医院伦理委员会审批通过。

二、研究方法

所有患者自月经周期第2天或第3天开始进入IVF-ET周期。临床医生根据性激素水平和经阴道超声检查下的卵泡状态选择COS方案;根据男方精液情况选择IVF或卵胞浆内单精子注射(ICSI)。

1.COS方案:(1)GnRH-a长方案:患者在月经周期第2天或第3天接受醋酸曲普瑞林(达菲林;益普生,法国)0.75～3.75 mg注射,20 d后开始每天注射个体化剂量的重组人卵泡刺激素(果纳芬;默克雪兰诺,德国),在“扳机”日给予注射用重组人绒毛膜促性腺激素(艾泽;默克雪兰诺,德国)250 μg。(2)GnRH拮抗剂(GnRH-ant)方案:患者从月经周期的第2天或第3天开始每天注射个体化剂量的重组人卵泡刺激素(果纳芬),采用GnRH-ant灵活方案进行促排卵,给予醋酸西曲瑞克(思则凯;默克雪兰诺,德国)0.25 mg qd,皮下注射,直到扳机日给予注射用重组人绒毛膜促性腺激素(艾泽)250 μg。

2.冻融胚胎移植(FET)方案:所有患者均选择人工周期方案准备内膜。从月经周期的第2天或第3天开始给予戊酸雌二醇3 mg bid起始剂量口服(补佳乐;拜耳,德国),根据子宫内膜的厚度情况个体化调整用量,给药10～20 d,之后每天给予黄体酮注射液(浙江仙琚)20～40 mg肌肉注射5 d,冻胚复苏移植在第6天进行。

三、统计学方法

结 果

一、纳入患者的基线资料及临床特征

本次研究共纳入78例AH/EEC患者。AH/EEC患者的平均发病年龄为(31.24±3.80)岁,51例(65.4%)为AH患者,27例(34.6%)为EEC患者。73例(93.6%)患者采用高效孕激素作为初始治疗方案,中位治疗时间为6个月。有17例(21.8%)患者在IVF-ET前曾复发1次或两次,中位复发间隔为12个月。再次治疗的中位治疗时间为(5.29±2.91)个月,所有患者(100%)均依旧选择了高效孕激素进行治疗。疾病获得完全缓解至开始IVF-ET的平均间期为6个月。开始IVF-ET的平均年龄为(34.17±3.70)岁,原发不孕者55例(占70.5%),54例(69.2%)患者合并1种以上不孕因素。患者基本情况详见表1。

表1 患者一般资料及临床特征[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

二、纳入患者的IVF-ET情况

本研究78例患者共纳入132个COS周期,其中50个周期(37.88%)采用拮抗剂方案,82个周期(62.12%)采用激动剂方案。扳机日雌二醇(E2)的中位水平为9 285.42(651.37～38 430.00)pmol/L,rFSH和尿促性腺激素(HMG)用量中位数分别为2 625(825～5 400)U和375(0～1 425)U,平均获卵数(7.87±5.20)枚,优胚率13.97%。鲜胚移植106个周期,26个周期(19.70%)取消新鲜胚胎移植,其中12个周期因有卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生风险取消周期,8个周期无可移植胚胎,3个周期子宫内膜过薄(<7 mm),2个周期发现AH/EEC复发,1个周期继续黄体期连续COS未行鲜胚移植。选择全胚冷冻的患者,所有胚胎进行囊胚培养后冷冻,囊胚形成率为52.26%,移植后剩余胚胎的囊胚形成率为41.67%,新鲜周期平均移植胚胎数(1.89±0.42)个(表2)。

表2 纳入患者COS及鲜胚移植情况[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

共有FET周期85个,均采用标准的人工周期方案准备内膜。FET周期取消率为11.76%(10/85),均由于子宫内膜过薄(<7 mm)。有3例患者再次尝试FET时,人工周期准备内膜后子宫内膜达到理想厚度(≥8 mm),移植后1例患者妊娠29周时早产,1例患者获得活产,另1例患者未妊娠。还有2例患者再次尝试FET时,人工周期准备内膜后内膜厚度仍<7 mm,但仍进行了移植,1例出现严重妊娠期高血压,26周时终止妊娠,另1例未孕(表3)。

表3 纳入患者FET周期情况[(-±s),M(Pmin～Pmax),%]

三、纳入患者的妊娠结局及其影响因素

共有74例患者至少接受了1次移植,仍有4例患者仅完成COS尚未移植。每个移植周期的临床妊娠率和活产率分别为36.31%和18.99%,累积妊娠率为72.97%(表4)。

表4 纳入患者的ART妊娠结局(%)

经过单因素分析,各因素与妊娠率之间无明显的相关性,但子宫内膜病变初次发病年龄和子宫内膜厚度与活产率之间有统计学相关性(P均<0.05)(表5)。进行多因素分析之后发现,只有子宫内膜病变初次发病年龄与活产率之间仍存在负相关性[OR=0.879 4,95%CI(0.785,0.983),P=0.02]。

表5 妊娠结局影响因素的单因素分析[(-±s),M(Pmin～Pmax),n(%)]

四、子宫内膜病变复发情况的相关分析

本研究中,IVF-ET期间子宫内膜病变总复发率为6.41%(5/78)。其中2人(2.56%)出现两次复发并行子宫切除术,此二人均在IVF-ET前曾有复发史。

单因素分析发现,子宫内膜病变的病理类型和IVF-ET前复发史这两个因素与疾病复发之间有显著影响(表6)。多因素分析后这两个因素仍然是IVF-ET期间疾病复发的危险因素[相关统计值分别为OR=5.121,95%CI(1.163,22.554),P=0.002和OR=7.700,95%CI(1.871,31.696),P=0.005]。

表6 AH/EEC复发影响因素的单因素分析

讨 论

年轻子宫内膜病变(AH/EEC)患者保留生育功能的治疗目前是一种可行的选择。但此类患者的辅助生殖治疗策略尚缺乏指南或共识,相关文献有限且样本量较小。本研究中,我们回顾性分析了北京协和医院生殖中心诊治的AH/EEC患者的临床资料,着重关注其生殖治疗结局和疾病复发情况的影响因素。高效孕激素作为患者初始治疗和复发后再次治疗的首选方案,均可以得到较好的治疗效果[9-10]。现有的文献观念认为,IVF-ET治疗是在有限时间内帮助患者最大程度实现怀孕目标的最有效选择,且妊娠率高于保守治疗后尝试自然妊娠的患者[11]。且根据我中心数据及既往发表的文献,AH/EEC患者的IVF-ET生殖结局与无病史的普通IVF-ET患者相当[12-13],本研究的数据进一步证实了IVF-ET治疗的有效性,临床妊娠率为36.31%,累积妊娠率高达72.97%,每移植周期的活产率为18.99%。

本研究中,接受IVF-ET治疗的患者年龄范围波动不大,因此我们没有发现IVF-ET年龄与妊娠/活产之间存在显著相关性。但单因素分析和多因素分析中,子宫内膜病变初次发病年龄与活产率呈负相关。分析认为,在接受IVF-ET治疗的年龄范围波动较小的情况下,内膜病变的发病年龄越小,可能意味着病变缓解后至生殖治疗前间隔的等待时间越长,这可能是导致内膜病变初次发病年龄越小的患者复发风险越高的原因。另外,单因素及多因素分析中,移植日子宫内膜厚度与妊娠率/活产率存在相关性,这与我们在临床实践中的认知和既往文献[14]报道是一致的。本研究中,虽然内膜评估次数与妊娠没有显著相关性,但妊娠组内膜评估的次数有减少趋势[(3.68±1.84)vs.(4.57±2.68),P=0.073],内膜评估次数增多可能造成子宫内膜的损伤越大,而内膜受损导致内膜厚度降低,可能影响妊娠率。因此在子宫内膜病变治疗和评估的过程中,注意最大程度保护内膜,减少损伤,有利于后续患者的妊娠结局。

对于IVF-ET是否会增加子宫内膜病变的复发率以及哪些因素与复发相关,仍然存在争议。子宫内膜病变保守治疗后的疾病复发并不少见,现有报道中由于样本量等因素影响,复发率报道各有不同[11]。在本研究的患者中,有17名患者(21.8%)在行辅助生殖治疗之前已经有疾病复发的历史,其中5名患者有两次复发史,第1次和第2次复发中位间隔时间分别为12个月和6个月,IVF-ET治疗期间的复发率为6.41%,这与我们以前的研究[15-17]一致。根据本研究中单因素及多因素分析的结果,患者既往存在复发史以及病理存在癌变,是内膜病变复发的高危因素,本研究中两名复发切除子宫的患者既往均存在疾病复发史。这提示我们,在临床实践中应当重视具有复发史和病理存在癌变患者的监测和评估。考虑到子宫内膜病变保守治疗后有相当一部分患者出现疾病复发的问题,等待时间的延长可能导致复发率的上升和妊娠率的下降[18],因此建议在子宫内膜病变达到完全缓解后尽快进行生育计划;IVF-ET能更有效地帮助患者尽快达到妊娠目标,且IVF期间疾病的复发率较低,可以作为此类患者的优选助孕方案,特别是有复发高危因素的患者。但本研究也存在一定局限性,由于样本量和随访时间有限,部分患者尚未移植完全部胚胎,部分患者随访时间尚短,且未对不同内膜病变治疗方案进行分层分析等,这些因素均可能影响妊娠率、活产率及复发率,使研究结论外推存在一定限制。在未来的研究中,应进一步扩大样本量、延长随访时间、进行分层分析,以期得到更完善的分析数据和更准确的结果,为临床上制定个体化治疗、疾病监测和助孕方案的选择提供更多数据支持。

综上所述,AH/EEC患者在保留生育治疗后接受IVF-ET的生殖结局相对满意。在IVF-ET治疗过程中,临床医生应注意病情监测,尽快帮助患者达到妊娠目标。疾病复发会影响后续的生育结局,未来应进行更大样本、多中心的分层研究,关注患者的异质性特征和复发影响因素,以制定个体化诊治和监测策略。