急性穿支动脉脑梗死患者早期神经功能恶化列线图的建立与验证

步红静，马娜，张盼盼，刘远洪

目的 探讨急性穿支动脉脑梗死（penetrating artery infarction，PAI）患者早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的危险因素、建立列线图模型并对其进行评价。

方法 回顾性纳入2021年1月—2023年2月 阳市人民医院急性外侧豆纹动脉及脑桥旁正中动脉脑梗死患者，入院后5 d内NIHSS评分增加≥2分的患者纳入急性脑梗死后END组；入院后5 d内NIHSS评分增加＜2分的患者纳入非END组。按7∶3的比例将数据集随机划分为训练集和测试集，测试集用来评估模型性能。在训练集中，用R（4.2.3）软件行单因素分析，对于P＜0.10的变量采用最小绝对收缩和选择运算（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归、logistic回归分析筛选出PAI患者发生END的独立危险因素，最后构建列线图预测模型。分别对训练集和测试集采用ROC曲线及其AUC评估模型的区分度，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床实用性，采用校准图评估模型准确度。

结果 共纳入400例急性外侧豆纹动脉或脑桥旁正中动脉脑梗死患者，其中男性261例（65.25%），年龄64（56～70）岁；END组135例（33.75%），非END组265例（66.25%）。训练集中急性PAI患者280例，94例（33.57%）发生END；测试集120例，41例（34.17%）发生END。训练集中11个变量（P＜0.10）进入LASSO回归，筛选出5个变量：入院时舒张压、糖尿病病史、吸烟史、中性粒细胞与淋巴细胞比值、梗死灶最大直径。多因素logistic回归分析显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（OR 40.85，95%CI 13.34～196.43，P＜0.01）、糖尿病病史（OR 24.10，95%CI 6.92～106.30，P＜0.01）、吸烟史（OR 6.16，95%CI 1.54～28.39，P=0.01）、梗死灶最大直径（OR 4.93，95%CI 1.35～19.82，P=0.02）是PAI患者发生END的独立危险因素，纳入列线图。采用Bootstrap法进行内部验证，分别绘制训练集及测试集的ROC曲线、校准曲线、DCA曲线。训练集和测试集ROC的AUC分别为0.88、0.87；校准图预测值与实际值一致性较好、DCA曲线显示预测模型临床实用性较高。

结论 中性粒细胞与淋巴细胞比值、吸烟史、糖尿病病史、梗死灶最大直径是急性PAI患者发生END的独立危险因素，列线图预测模型具有一定的临床实用价值。

卒中是导致中国人口死亡的首要原因[1]，其防治工作被列为健康中国行动的重要内容，也被认为是《“健康中国2030”规划纲要》的重要组成部分[2]。急性脑梗死后早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）对患者预后具有十分重要的影响[3]，且大部分患者的原因尚不明确[4]。

列线图是将多个风险因素转化为连续评分系统的图形统计工具，可使临床医生对预测模型的结果快速解读，对患者进行风险评估。目前，列线图广泛应用于预测癌症预后，如胃癌、结直肠癌等[5-7]。急性穿支动脉脑梗死（penetrating artery infarction，PAI）后易发生END，发生率高达17%～75%[8]。既往列线图预测PAI患者发生END的影响因素研究较少，且大多数为单因素研究[9]，全面性和深度较为局限。因此，本研究旨在探讨急性PAI（外侧豆纹动脉或脑桥旁正中动脉）患者发生END的危险因素，建立列线图预测模型并对预测模型进行评估。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入濮阳市人民医院神经内科2021年1月—2023年2月收治的急性PAI患者。纳入标准：①急性发病，症状发生后72 h内入院，存在神经功能缺损[10]；②年龄18～85岁；③脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]；④经头颅DWI证实病变在脑桥旁正中动脉或外侧豆纹动脉供血区。排除标准：①同时存在的脑桥旁正中动脉或外侧豆纹动脉供血区以外的脑梗死；②临床资料不完整；③接受溶栓或血管内治疗；④伴严重感染或心脏、肝脏、肾脏功能不全；⑤诊断为严重痴呆及精神疾病。

1.2 基线资料收集 一般资料收集包括性别、年龄、BMI、穿支动脉梗死部位（脑桥旁正中动脉或外侧豆纹动脉）、入院时收缩压和舒张压、既往史（高血压、糖尿病、冠心病、血脂异常、卒中、吸烟、饮酒、抗血小板治疗、双联抗血小板用药）。

实验室指标包括入院24 h内抽血检查。收集患者中性粒细胞与淋巴细胞比值、空腹血糖、TG、糖化血红蛋白、HDL-C、LDL-C、尿酸、胱抑素C、D-二聚体、Hcy、纤维蛋白原等指标。影像学指标包括入院48 h内行头颅MRI检查，收集患者DWI检查的梗死灶最大直径[14]；收集患者DWI检查的梗死灶最大面积。收集患者入院第1天NIHSS评分。根据相关文献将END定义为患者入院后5 d内NIHSS评分较基线NIHSS评分增加≥2分[8，15-16]。变量筛选、列线图建立与评价流程图如图1所示。

1.3 统计学方法 数据统计分析采用R（4.2.3）软件。按7∶3的比例将数据集随机划分为训练集和测试集。在训练集中，采用Kolmogorov-Smirnov检验进行数据的正态性分析。正态分布的连续变量以表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的连续变量以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量以例和率（%）表示，两组间比较采用χ2检验。预测模型的建立及验证：将训练集中P＜0.1的变量进入最小绝对收缩和选择运算（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归的进行10折交叉验证筛选预测变量，随后采用多因素logistic回归分析最终筛选出急性PAI发生END的独立危险因素，采用R（4.2.3）软件及rms包建立列线图。在训练集和测试集中，使用Bootstrap法（1000次）进行内部验证，并绘制出校准图评估模型的一致性；绘制ROC曲线，以AUC值评估模型的区分度。绘制DCA曲线评估模型临床实用性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 共纳入400例急性PAI（外侧豆纹动脉或脑桥旁正中动脉脑梗死）患者，其中男性261例（65.25%），年龄64（56～70）岁；END组135例（33.75%），非END组265例（66.25%）。训练集中急性PAI患者280例，94例（33.57%）发生END；测试集120例，41例（34.17%）发生END。

2.2 训练集中END组患者和非END组患者临床资料比较 单因素结果分析显示，纳入训练集的患者年龄、入院时舒张压、糖尿病病史、吸烟史、入院第1天NIHSS评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值、Hcy、纤维蛋白原、梗死灶最大直径差异有统计学意义（P＜0.05），其他资料无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

表1 训练集中END组患者和非END组患者基线特征Table 1 Baseline characteristics of patients in the END group and non-END group in the training set

2.3 训练集患者发生END的预测因素筛选 将训练集中P＜0.10的变量进行LASSO回归分析，通过交叉验证得到最优模型时λ=0.03。图2A为筛选变量的系数路径图，图2B为交叉验证图。结果显示，11个变量最终产生了5个非0系数的预测因素：入院时舒张压、糖尿病病史、吸烟史、中性粒细胞与淋巴细胞比值、梗死灶最大直径。

图2 使用LASSO回归筛选变量的结果Figure 2 Results of variable screening by using LASSO regression

2.4 多因素logistic分析END的危险因素 以急性PAI患者是否发生END为因变量，单因素和LASSO回归筛选的5个因素为自变量进行多因素logistic回归分析，进入logistic回归之后，最终结果显示糖尿病病史、吸烟史、中性粒细胞与淋巴细胞比值、梗死灶最大直径是急性PAI患者发生END的独立危险因素（P＜0.05）（表2）。

表2 END相关危险因素的logistic分析Table2 Logistic analysis of risk factors associated with END

2.5 列线图的建立与验证

2.5.1 列线图的建立 基于糖尿病病史、吸烟史、中性粒细胞与淋巴细胞比值、梗死灶最大直径，建立急性PAI患者发生END的预测模型（图3）。

图3 急性PAI患者发生END的风险列线图Figure 3 A nomogram of END in patients with acute PAI

2.5.2 预测模型的验证与评价 采用Bootstrap自抽样法进行1000次重抽样，绘制训练集和测试集ROC曲线（图4），得到训练集AUC0.88（95%CI0.83～0.89），测试集AUC0.87（95%CI0.83～0.89），表明模型具有良好的区分度。4项独立危险因素ROC曲线见图5，中性粒细胞与淋巴细胞比值（AUC0.98，95%CI0.96～0.99）、糖尿病病史（AUC0.83，95%CI0.78～0.88）、吸烟史（AUC0.69，95%CI0.64～0.74）、梗死灶最大直径（AUC0.57，95%CI0.50～0.65），对END的影响程度依次为中性粒细胞与淋巴细胞比值＞糖尿病病史＞吸烟史＞梗死灶最大直径。

图4 训练集ROC曲线（A）和测试集ROC曲线（B）Figure 4 ROC curve (A) for the training set and ROC curve (B) for the test set

图5 独立危险因素的ROC曲线Figure 5 ROC curve of independent risk factors

采用图形校准法评估模型校准度，校准曲线显示平均绝对误差为0.03和0.04，表明急性PAI发生END的预测值与实际值一致性较好（图6）。

图6 训练集校准曲线（A）和测试集校准曲线（B）Figure 6 Calibration curve (A) for the training set and calibration curve (B) for the test set

DCA曲线显示，训练集中在0.08～0.86范围内净收益值较高，测试集中在0.10～0.87范围内净收益值较高（图7）。

图7 训练集DCA曲线（A）和测试集DCA曲线（B）Figure 7 DCA curve (A) for the training set and DCA curve (B) for the test set

3 讨论

脑梗死极易致残、致死，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。PAI为中国缺血性卒中亚型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型中较为常见的分型，常累及脑桥旁正中支、大脑中动脉深穿支、脉络膜动脉、丘脑膝状体动脉及丘脑穿通动脉[17-18]。PAI区最常位于基底节，其次为脑桥[19]。本研究建立了预测急性PAI（外侧豆纹动脉或脑桥旁正中动脉）患者发生END的列线图模型，为避免使用传统logistic回归分析预测因子过拟合和偏态分布的缺点，通过LASSO方法缩小回归系数，最终基于多因素logistic回归分析筛选预测因素，并绘制列线图[20]。

炎症反应是脑梗死后缺血损伤的重要机制[21]。Wang[22]等发现中性粒细胞与淋巴细胞比值升高是急性卒中相关性肺炎的独立危险因素，可导致患者预后不良。Gong[23]等研究显示中性粒细胞与淋巴细胞比值升高可能与END相关。本研究显示中性粒细胞与淋巴细胞比值升高是PAI患者发生END的独立危险因素，且较其他因素影响更甚。有研究指出中性粒细胞与淋巴细胞比值可能是一项简易指标，可评估急性脑梗死患者病情严重程度，对急性脑梗死后神经保护的治疗起指导作用[24]。因此，应该重视这一因素，防止急性脑梗死进一步恶化。

约1/3的卒中患者合并糖尿病，易发生应激性高血糖，可能导致END[25-27]。急性缺血性卒中患者院内死亡风险与血糖呈正相关，END风险增加的可能有以下原因。第一，高血糖可导致血管内皮细胞间黏附分子-1表达增加，破坏血管内皮功能，加速脑梗死病程进展。而脑梗死所致的应激反应可使血糖进一步升高，最终导致END的发生[28]。第二，糖尿病患者的高血糖状态可使金属蛋白酶9的生成增加，导致炎症细胞浸润增多，血脑屏障受损；同时，高血糖状态可降低超氧化物歧化酶活性和脑组织对大量氧自由基的清除能力[29]，增加血脑屏障的通透性，最终导致神经功能缺损加重。既往研究认为中性粒细胞与淋巴细胞比值的升高是高血糖缺血性卒中患者不良结局的独立风险指标，支持炎症可能是促进高血糖合并脑梗死患者神经功能恶化的一个重要因素[30]。还有研究表明糖尿病可增加缺血性卒中的复发率[25]。本研究显示糖尿病是急性PAI发生END的独立危险因素，因此，控制糖尿病患者的血糖水平对于减少急性PAI患者END的发生是有益的，但具体的控制水平仍需进一步探讨。

吸烟是急性脑梗死的危险因素之一，长时间、大量吸烟或被动吸烟均可增加脑梗死患者的死亡和发病风险[28，31]。Larsson等[32]的研究发现吸烟与小血管缺血性卒中相关，可能是香烟烟雾中的氧化性气体（如一氧化碳）和有害的颗粒物（如尼古丁）等导致血管内皮细胞功能障碍、脂质氧化、血小板活化、炎症、凝血功能增强及血栓形成，增加了脑梗死发病风险。此外，尼古丁可提高交感神经兴奋性，减少脑血流量，加重脑组织的缺血程度，进一步恶化神经功能[33]。本研究发现吸烟史是急性PAI患者发生END的独立危险因素，戒烟有助于缺血性卒中患者降低致残率和死亡率。

本研究发现梗死灶最大直径是急性PAI患者发生END的独立危险因素。周娟等[34]的研究发现梗死灶直径是急性穿支动脉型疾病患者病情进展的独立危险因素，与本研究结果相似。因此，梗死灶最大直径可预测急性PAI患者是否发生END，帮助临床医生快速判断是否需要再通治疗[35]。

长期高血压可导致脑血管壁硬化、纤维素样变性或玻璃样变性，减缓脑血流速度，造成脑组织缺血和缺氧；同时还可导致脑血管拉长、移位、扭曲和逆行，减少脑血流量，增加脑梗死的发病风险。既往研究表明入院舒张压是单发皮质下小梗死发生END的独立危险因素[36]，本研究应用LASSO回归筛选变量时，训练集中END组入院时舒张压高于非END组；但在logistic回归中舒张压偏高不是急性PAI患者发生END的独立危险因素。这可能是由于在logistic回归模型中，其他因素的影响更为显著，导致入院时舒张压这一因素没有显现出其独立影响。另外，各因素之间存在差异也可能对结果产生影响。

本研究存在一些局限性。首先，本研究样本量相对较少，并且为单中心回顾性研究。未来需要多中心、大样本量、前瞻性的研究全面、准确地揭示相关规律。其次，梗死灶最大直径和最大面积是通过电脑测量工具测量的，可能存在一定的误差。此外，虽然本研究收集了各种临床急性PAI患者的数据，但是由于数据缺失太多、图像模糊、病例资料不完整等因素，仅纳入了外侧豆纹动脉或脑桥旁正中动脉梗死的患者。未来需继续收集其他PAI患者的相关数据，深入研究该领域，获得更精确的结果。

综上所述，本研究成功构建了预测急性PAI患者END风险的模型并对其进行了评价，该模型在临床实践中具有良好的实用性，能够为医生提供直观的诊疗依据，准确预测急性穿支动脉患者发生END的风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。