卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管癌的临床效果观察

徐攀攀

（商丘第一人民医院，河南 商丘 476100）

食管癌是威胁国民健康的常见恶性肿瘤之一，与日常饮食习惯、遗传等多种因素相关，发病率、致死率均较高，且发病隐匿，多数患者就诊时已为中晚期，患者5 年生存率不足10%，此时患者不宜进行手术根治，临床多采用同步放化疗综合治疗法[1]。但放化疗在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损伤，引发免疫抑制、炎症反应等不良应激，影响机体生理状态。随着医学研究的深入，临床学者尝试增加免疫疗法以提高机体免疫功能，助益治疗效果[2]。其中卡瑞利珠单抗于2020 年纳入国家医保，作为人源化抗体可靶向作用于抗程序性死亡受体（Programmed death-1，PD-1），进而解除机体免疫抑制，起到抗肿瘤的作用[3-4]。

然而临床关于卡瑞利珠单抗的研究仍较少，因此本研究以我院60 例局部晚期食管癌为研究对象，旨在分析在氟尿嘧啶铂类同步放化疗方案基础上，联合卡瑞利珠单抗对患者肿瘤标志物、炎性反应、血管内皮因子及临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年2 月就诊于本院的60 例局部晚期食管癌患者，随机数字表法分为对照组、联合组（n=30）。本研究已通过我院伦理委员会审批。

对照组男女比例：16/14；年龄26～64 岁，平均年龄47.61±4.03 岁；体质量指数20.1～26.6 kg·m-2，平均23.41±1.26 kg·m-2；肿瘤位置：胸上段10 例，胸中段14 例，胸下段6 例；TNM 分期：T3 期18 例，T4 期12 例；其中13 例合并糖尿病，15 例合并高血压，9例存在吸烟史；主要照顾人：子女11 例，父母10 例，配偶9 例。

联合组男女比例：17/13；年龄28～65 岁，平均年龄47.72±5.13 岁；体质量指数19.8～26.7 kg·m-2，平均23.51±1.34 kg·m-2；肿瘤位置：胸上段9 例，胸中段16 例，胸下段5 例；TNM 分期：T3 期19 例，T4 期11 例；其中14 例合并糖尿病，17 例合并高血压，10例存在吸烟史；主要照顾人：子女12 例，父母8 例，配偶10 例。两组一般资料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 选取标准

纳入标准：经病理学检查确诊为晚期局部食管癌；均接受放化疗治疗；研究对象及监护人对研究方案知情，已签署同意书。排除标准：预计生存时间＜6 m 者；合并严重感染者；合并心肝肾等功能障碍者；存在第二原发肿瘤者；已出现肝、脑、肺等远端转移者；基础病未得到控制，影响本研究治疗效果者；合并精神类疾病者；不适宜采用氟尿嘧啶+顺铂化疗方案者。

1.3 方法

两组患者均接受同步放化疗。放疗：常规分割，第一阶段为颈段及胸下段，采用6MV-X 线主要照射胃周淋巴结，第二阶段为胸上段，斜野照射，照射时需避开脊髓，每周5 次，每次2.0 Gy，总照射剂量为54～68 Gy，同时密切关注患者放化疗后身体反应。

对照组在放疗基础上，采用给予氟尿嘧啶（远大医药（中国）有限公司，批准文号H42021742，规格：每10 mL 含0.25 g 氟尿嘧啶）+顺铂（齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号H20073652，规格：10 mg）方案治疗：于放疗当日，静脉滴注氟尿嘧啶，每次500 mg·m-2；同时静脉滴注顺铂，每日20 mg·m-2，连续用药21 d 为1 个周期。

联合组在对照组基础上，采用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号S20190027，规格：200 mg）方案治疗：于放化疗同期进行，静脉滴注卡瑞利珠单抗，每周2 次，每次将200 mg 卡瑞利珠单抗加入0.9%氯化钠溶液250 mL 稀释后滴注，首次滴注时间约90 min，随后可根据患者身体情况缩短滴注时间，最短不少于60 min，连续用药21 d 为1个周期。两组均治疗4 个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

参照国际抗癌联盟[5]制定的指南确定疗效标准，完全缓解：治疗后，肿瘤消失，X 线检查显示食管腔无狭窄，内部黏膜恢复正常，食管边缘光滑；部分缓解：治疗后，肿瘤体积减小50%及以上，食管边缘未见光滑，伴有细小充盈缺损，仍见部分狭窄；稳定：治疗后，肿瘤体积减小50%以下，食管边缘未见光滑；无缓解：治疗后，肿瘤体积未减小，甚至增大，病情加重。总有效率为完全缓解、部分缓解占比之和。

1.4.2 生活质量

治疗前后采用卡式（Karnofsky performance scale，KPS）评分评估患者生活质量，量表包括体力状况、功能状况2 部分，各量表评分范围均为0～100 分，取两量表评分均值为KPS 评分，评分越高，患者身体状况越好，即生活质量越好。

1.4.3 生化指标

治疗前后抽取患者空腹静脉血5mL，离心半径10 cm，转速为每分钟3000 r，离心时间10 min，离心后取血清，采用酶联免疫吸附试验检测鳞状细胞癌相关性抗原（Squamous cell carcinoma，SCC）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）、血清微管解聚蛋白（Stathmin1，STMN1）、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、凝血酶敏感蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）、血管内皮生长因子（Vascular endothelia growth factor，VEGF）水平；采用化学发光法测定细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（Cytokeratin 19fragment antigen21-1，CYFRA21-1）水平。

1.4.4 毒副反应发生率

统计两组治疗期间出现血小板减少、中性粒细胞减少、放射性食管炎、白细胞减少等毒副反应。

1.5 统计学分析

采用SPSS22.0 对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t 检验；计数资料以例或百分比（n（%））表示，采用χ2检验，当总例数＜40 例或理论频数T≤1，采用Fisher 精确检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组临床总有效率（73.33%）高于对照组（46.67%），差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较（n（%），n=30）

2.2 治疗前后两组KPS 评分比较

与治疗前相比，两组KPS 评分均明显升高（P＜0.05），其中联合组更显著（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组KPS 评分比较（±SD，n=30）

表2 治疗前后两组KPS 评分比较（±SD，n=30）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组对比，bP＜0.05。

2.3 治疗前后两组血清肿瘤标志物水平比较

与治疗前相比，两组CYFRA21-1、SCC、CA125、CEA 均降低（P＜0.05），其中联合组降低更显著（P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后两组血清肿瘤标志物水平比较（±SD，n=30）

表3 治疗前后两组血清肿瘤标志物水平比较（±SD，n=30）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后对照组对比，bP＜0.05。

2.4 治疗前后两组血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比较

与治疗前相比，两组STMN1、MMP-9、VEGF 均降低，TSP-1 均升高（P＜0.05），其中联合组变化幅度更大（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后两组血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比较（±SD，n=30）

表4 治疗前后两组血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比较（±SD，n=30）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗后对照组对比，bP＜0.05。

2.5 两组毒副反应发生率比较

两组血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、放射性食管炎发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组毒副反应发生率比较（n（%），n=30）

3 讨论

临床对于早期食管癌可给予内镜下切除手术，患者预后良好，晚期患者只能采用放化疗干预以延缓癌细胞扩散，但患者生存率较低。探究有效治疗方案一直是临床研究重点。

本研究联合免疫类药物治疗，结果显示，治疗后联合组临床疗效高于对照组，且KPS 评分高于对照组，提示联合卡瑞利珠单抗可改善患者身体状态，提高疗效。同步放化疗作为治疗晚期食管癌的重要举措，可通过减轻肿瘤负荷，增加肿瘤敏感性，缩小靶区面积，控制癌细胞扩散[6]。但治疗引发的炎症反应、免疫抑制等也是临床关注热点。徐利娟等[7]Meta 分析指出免疫疗法与放疗疗法联合应用的有效性，与本研究设计观点相符，通过联合卡瑞利珠单抗以实现放化疗与免疫调控的协同互补，提升治疗效果。卡瑞利珠单抗具有长效抗肿瘤作用，可靶向结合T 淋巴细胞、B 淋巴细胞等免疫细胞表面的PD-1，从而解除免疫细胞抑制作用，增加机体抗肿瘤能力，还能通过免疫检查点抑制效能提高肿瘤细胞的药物敏感性，进而在交互作用机制下协同提高抗肿瘤效果[8-9]。因此，本研究显示，治疗后联合组肿瘤标志物水平低于对照组，提示联合卡瑞利珠单抗可下调肿瘤标志物表达水平。

近年来，临床在癌症的研究中发现DNA 修复机制及相关分子路径的改变通路，斯伃恬等[10]研究对小细胞肺癌免疫治疗的分子基础进行总结，并解释了肿瘤微环境的变化在小细胞肺癌中的重要作用。其中STMN1 表达水平对抗微管类化疗药物敏感性具有重要影响，其与肿瘤的发生、发展密切相关，可通过改变微管组织的动态平衡，调控细胞周期，还能解聚微管蛋白，上调细胞侵袭能力。罗楠等[11]研究指出，健康人员的STMN1 显著低于癌症患者，且未复发转移组的STMN1 水平低于复发转移组，说明对STMN1水平的探索可在一定程度上反映研究方案的抗肿瘤转移效果。另TSP-1 是一种重要的细胞外基质糖蛋白，可通过抑制血管生成，调控内皮细胞的运动与增殖，从而发挥抑制肿瘤细胞生长与转移的作用，与食管癌发生存在密切关系。而MMP-9、VEGF 均具有不同程度的促血管新生作用，其水平可反映癌细胞的转移程度。本研究发现，联合组治疗后STMN1、VEGF、MMP-9 低于对照组，且TSP-1 高于对照组，说明卡瑞利珠单抗联合治疗可改善血管内皮功能，抑制肿瘤转移。卡瑞利珠单抗作为免疫治疗的抗癌药物，可通过阻断PD-1 信号通路，调节免疫微环境，从而提高抗肿瘤效果，且兼具经济性与有效性[12]。吴克林等[13]学者也发现，卡瑞利珠单抗联合化疗应用于老年非小细胞肺癌治疗中，可抑制新生血管生成，还能抑制癌细胞生长、转移，与本研究观点相似。同时本研究两组毒副反应发生率无差异，说明联合卡瑞利珠单抗安全性较好。

综上可知，卡瑞利珠单抗联合治疗可提高临床疗效，促进机体功能恢复，下调肿瘤标志物水平，抑制癌细胞转移。但王露方等[14]研究实验指出，免疫检查点抑制剂治疗晚期肺癌患者的毒副反应发生率达25%以上，与本研究数据存在一定差异。这也可能与本研究选例较少有关，临床还需去中心、多范围增加干预例数，探索该治疗方案对毒副反应的影响。