白细胞介素-6在原发性肝癌中的研究进展

刘敏 李莉

作者单位：563000 贵州 遵义医科大学第一临床学院(刘敏);遵义医科大学黔西南附属医院全科医学科(李莉)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种侵袭性很强的恶性肿瘤,它发生在肝脏,是全球癌症相关死亡的第四大主要原因。同时,随着时间的推移,其发病率和病死率也在逐步上升[1]。炎症是引起HCC的主要危险因素之一,当肝脏受到感染、损伤或其他刺激时,会出现炎症反应,长期的炎症反应可导致肝细胞损伤和死亡,增加了肝癌的发生风险。Srivastava等[2]研究表明,炎症过程中的一种细胞因子——白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),在HCC的发生和发展中发挥了重要作用。IL-6是由炎症细胞分泌的一种细胞因子,可以加剧炎症反应。同时,IL-6也能够直接影响肝癌细胞的增殖、侵袭和转移,从而促进HCC的形成和发展。因此,控制肝脏炎症反应,减少IL-6的分泌可能有助于预防和治疗HCC。本文梳理和总结了近年来的相关文献,对IL-6在HCC中的生物学意义、预后和治疗方面进行了归纳和总结,以期为临床提供更有价值的参考。

一、IL-6在HCC进展中作用

IL-6是一种介导炎症反应的细胞因子,除了对肝癌细胞本身产生影响外,还可促进肝癌周围的非癌细胞发生炎症反应和免疫反应[3],从而进一步促进肝癌的生长和转移。具体来说,IL-6的经典传导途径是通过与IL-6受体(IL-6R)结合,触发与该受体相关的Janus激酶(JAK),刺激磷酸化并激活信号转导和转录激活因子3(STAT3)启动下游发挥作用信号,可以促进肝癌细胞的增殖、侵袭和转移[4]。IL-6还可通过结合可溶性IL-6R(sIL-6R)形成复合物,并与细胞表面的gp130结合,激活反式信号转导通路,抑制 p53 和增强 β-连环蛋白来防止 DNA 损伤诱导的肝细胞凋亡激活和肿瘤增殖,可直接诱导内皮细胞增殖以促进肿瘤血管生成[5]。IL-6/STAT3 可能是一个很有前途的预防和治疗癌症的生物靶点。PI3K/Akt/mTOR 通路是 HCC 中由 IL-6 激活的另一个下游信号通路[6],肝细胞特异性 PI3K 的过度表达可导致脂肪变性和脂质积累,加速肿瘤形成[7],并已被证明可通过调节细胞周期进程诱导肿瘤起始细胞的扩增,并与HCC的复发、化疗耐药等相关[8],已经出现了很多PI3K/AKT/mTOR信号通路不同致癌位点的分子靶向治疗药物[9]。此外,IL-6 还可激活核因子 kappa B (NF-κB) 通路[10],该通路可调节炎症、免疫和细胞存活相关基因的表达。总之,IL-6在HCC中的发病机制是涉及多种信号通路调节的复杂过程,需要进一步的研究来阐明 IL-6 在 HCC 发病机制中的复杂作用,并开发能够有效调节 IL-6 信号通路的新型靶向疗法。

二、IL-6在HCC预后中的作用

早期HCC的治疗选择取决于肿瘤的大小和位置及潜在的肝功能。手术切除肿瘤是早期 HCC 的首选治疗方法,其他治疗方法包括肝移植、局部消融疗法、经动脉化疗栓塞术 (transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 或免疫治疗等[11],以减缓疾病的进展并缓解症状。甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)是肝癌的传统标志物之一[12],但其灵敏度较低[13],无法满足预后评估的需要。因此,越来越多的研究致力于探索新型标志物,作为代替或结合AFP进行肝癌预后评估的指标,其中IL-6是一种有效的选择。作为一种细胞因子,IL-6对肝癌的生长、转移和耐药等生物学行为具有重要调节作用,因此其表达水平与肝癌的预后评估相关性更强[14]。与AFP不同,IL-6在各种类型肝癌中均具有高表达趋势[15,16],因此其在肝癌预后评估中具有不可替代的优势,可作为监测疾病预后和评估治疗效果的重要生物标志物。

(一) IL-6在HCC肝根治清除术后的预后作用 肝根治清除术是 HCC 的常见治疗选择,IL-6在HCC肝根治清除术后的预后作用已得到广泛研究。早期研究发现,血清IL-6水平升高与HCC患者的肿瘤大小和不良预后呈正相关[17]。Yang等[18]进一步观察到 HCC 中较低水平的 IL-6 表达可延长总生存期 (overall survival,OS),并降低肿瘤复发的可能性。虽然Tao等[19]研究也表明,相较于血清IL-6低水平患者,术前血清IL-6水平升高患者的OS较低,但是与之前的研究不同,该研究表明血清 IL-6 水平与肿瘤大小无显著相关性。有趣的是,该研究亚组的分析表明,血清 IL-6 水平可有效预测 HCC 复发,无论是孤立性肿瘤还是多发性肿瘤。然而在多变量回归分析中,血清IL-6水平与HCC复发之间的关联没有显著改变,这可能是IL-6 与肿瘤复发之间存在复杂的联系有关。此外,IL-6 水平已被证明可用于预测肝根治清除术后对辅助治疗的反应[20],但仍需更多的基础和临床研究来验证这一假设。除血清水平外,HCC 组织中 IL-6 的表达也被证明是肝根治清除术后的预后因素。Zhang等[21]发现HCC 组织中 IL-6 高表达患者在肝切除术后肿瘤复发的风险更高,是术后复发的独立预测因素。总之,IL-6 是 HCC 肝根治清除术后潜在的预后生物标志物。肝切除术后血清 IL-6 水平升高及 HCC 组织中 IL-6 的高表达,与 HCC 患者较差的预后相关。IL-6水平的测量可能有助于预测HCC患者肝根治清除术后肿瘤复发的风险和指导辅助治疗。

(二)IL-6在HCC TACE治疗后的预后作用 TACE 是无法切除的 HCC 患者的常见治疗选择,已有研究将IL-6 作为这些患者的潜在预后生物标志物。Lee等研究表明,TACE 治疗前血清 IL-6 水平与 HCC 患者的不良预后相关[22]。Loosen等[23]发现与 IL-6 水平较低的患者相比,TACE治疗前 IL-6 水平较高患者的OS较短,但该研究纳入样本量相对较小,需要进一步研究验证结果的可靠性。此外,由于该研究是观察性研究,存在其他未考虑到的因素,因此可能对结果产生影响。近期Huang等[24]指出,接受 TACE 治疗前IL-6 水平升高的 HCC 患者的无进展生存期更差,其肿瘤大小与血清 IL-6水平呈正相关,多变量分析显示,血清 IL-6水平升高是无进展生存期(progression free survival,PFS)恶化的独立预测因子;但该研究并未对IL-6进行更深入的分析,只是提及其与其他少数指标的相关性,没有分析其他已报道与 HCC 相关的细胞因子(如 TGF-β、TNF-α、IFN-r、IL-1、IL-8、IL-12 和 IL-17),同时对IL-6的作用机制等方面缺乏更为详细的探讨。Wu等[25]提出不是治疗前 IL-6 水平的变化,而是治疗后 IL-6 水平可以预测接受 TACE 治疗的 HCC 患者的预后,此结论与之前的研究相异,同时该研究还指出TACE治疗后血浆 IL-6 水平升高与肿瘤大小、血管浸润和巴塞罗那临床肝癌分期相关。另外,Wang等[26]还指出治疗前IL-6水平与肝功能、肿瘤特征和不良预后密切相关,这与之前的报道一致,但是该研究样本量相对较小,研究的时间和范围也比较狭窄,需要更多研究来验证TACE治疗前后IL-6水平变化对HCC预后的作用。Ji等[27]研究发现,接受射频消融术联合TACE 治疗后IL-6水平与患者预后密切相关,高IL-6水平的患者预后较差。与前文比较,IL-6水平在治疗前水平高低与预后的关系,不同研究得出相异的结果。但该研究采用的是单中心、非盲法随机对照试验设计,存在其他未考虑到的因素可能对结果产生影响。此外,该研究仅对中国人群进行了研究,是否可用来指导临床治疗仍需进一步研究和验证。

(三) IL-6在HCC靶向/免疫治疗后的预后作用 靶向或免疫疗法(特别是免疫检查点抑制剂),已成为晚期 HCC 的一种有前途的治疗选择。Lai等[28]开展的临床前研究表明,IL-6 与索拉非尼耐药性有关,因此IL-6 已被建议作为这些患者的潜在预后生物标志物。Shao等[29]发现治疗前 IL-6水平与索拉非尼治疗后的OS相关,指出治疗前血清 IL-6 水平高的患者与 IL-6 水平低的患者相比,表现出明显更差的 OS,是不良 OS 的独立预测因子。该研究中的IL-6的临界值为4.28 pg/mL ,其中大多数患者 (98.1%) 患有病毒性肝炎。但是,将该临界值应用于近期的研究队列中时未能检测到生存获益。Öcal等[30]开展的一项前瞻性多中心 II 期试验的 ROC 分析显示,IL-6临界值为 8.58 pg/mL(敏感性为 76.9%,特异性为 69.3%)。这种差异可能代表了亚洲和西方队列之间的差异及每个队列需要不同的临界值。该研究还发现索拉非尼治疗前IL-6水平升高 [HR 2.99(95%CI1.22～7.3);P=0.017]是较短总生存期的唯一独立预测因子,但该研究存在局限性,如IL-6临界值与之前的研究相异,需要在更大的接受索拉非尼治疗的患者队列中进一步验证这些临界值,有助于在靶向治疗或积极联合治疗时代不同疗法之间的个体患者分配。此外,也有研究探索治疗期间IL-6的变化与疗效的关系。Shao等[31]发现,接受索拉非尼联合替加氟治疗的HCC患者治疗前 IL-6 水平升高具有较差的PFS和OS。IL-6可诱导 T 细胞浸润,但也通过募集骨髓来源的抑制细胞来抑制 T 细胞 ,因此对肿瘤免疫具有积极和消极的双重影响[32]。Myojin等[33]研究发现,与低 IL-6 水平患者相比,治疗前IL-6 水平高的患者在阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗后的PFS和OS更差。由于肝癌患者大多合并病毒性肝炎,治疗前IL-6水平较高除与肿瘤相关外,是否与肝细胞本身的炎症也有一定关系?若将肿瘤治疗前肝细胞炎症反应减轻以降低IL-6水平,对肿瘤预后是否有益?值得进一步研究。

三、IL-6作为靶向治疗的潜力

IL-6 是一种促炎细胞因子,在 HCC的发病机制中发挥关键作用[34],IL-6 及其下游信号通路可能为 HCC的靶向治疗提供有希望的策略。IL-6 激活多个下游信号通路,包括 STAT3、NF-κB 和 PI3K/Akt,它们调节细胞存活、增殖和侵袭[35]。这些途径可能提供一种有效靶向治疗方法来抑制 HCC 的生长和转移,包括使用小分子抑制剂和单克隆抗体。针对 IL-6 信号通路的小分子抑制剂,如使用经美国食品药物管理局(FDA)批准的 IL-6Rα抗体药物 Sarilumab 阻断 IL-6Rα通路,可显著减弱索拉非尼/瑞戈非尼耐药性[36],并增强索拉非尼/瑞戈非尼在晚期肝癌治疗中的疗效。为HCC患者带来新的选择方案,NVP-BEZ235 是一种新型的 PI3K 和 mTOR 双重抑制剂,可阻断 PI3K/AKT/mTOR 信号通路。目前,多项临床前实验表明NVP-BEZ235可抑制肿瘤的增殖生长[37],化疗药物与该药物具有显著的协同作用[38]。另有研究表明,IL-6抗体联合NVP-BEZ235可进一步增强NVP-BEZ235对HCC进展的抑制作用,最大限度地减少耐药性,并减少毒性问题和副作用[39]。针对 IL-6 的单克隆抗体(如tocilizumab),已在动物试验中进行了治疗 HCC 的测试。Wan等[40]使用经FDA批准用于治疗类风湿性关节炎的单抗药物tocilizumab阻断IL-6/STAT3信号通路,可抑制肿瘤相关巨噬细胞刺激的CD44阳性细胞活性,因此提出这种药物可能为HCC患者的靶向治疗提供新策略。此外, IL-6靶向抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用可能会增强 HCC 免疫疗法的疗效,但是需要临床前试验来验证这一假设。虽然针对IL-6的靶向治疗在治疗HCC中具有潜力,但是目前仍存在一些挑战。例如,目前的治疗方法可能会影响正常细胞中IL-6的生理作用,导致不良反应。因此,需要进一步深入研究IL-6在HCC中的作用机制,并开发出更为精准的治疗策略。

四、未来和展望

综上所述,IL-6 有可能成为 HCC 中潜在的诊断、预后和治疗生物标志物,IL-6 及其下游信号通路可能为抑制 HCC 生长和转移提供一种有前途的靶向治疗策略。未来,随着对HCC生物学和肿瘤微环境的深入了解,针对IL-6的预后评估和靶向治疗将会得到更多的关注。同时,也需要加强临床研究,优化IL-6与其他预测和治疗策略的结合,为HCC患者提供更加个性化和有效的治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。