经肝动脉化疗栓塞术及其联合方案治疗肝细胞癌的现状与展望

胡泽鑫，黄金涛，仲斌演，沈 健，朱晓黎

苏州大学附属第一医院介入科，江苏 苏州 215000

原发性肝癌是全球第6 大最常见的癌症，也是全球癌症死亡的第3 大原因。2020 年，全球近906 000 人被诊断患有肝癌，其中最常见的类型是肝细胞癌（HCC），占75%～85%，其5 年生存率仅约18%［1］。我国HCC 新发病例和死亡人数占全球50%，HCC现为我国第4常见、致死率第2 的恶性肿瘤［2］。因其发病隐匿，超过80%的患者在确诊时即为中晚期，已无法行手术切除或消融达到根治。目前，经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中期HCC 的首选治疗方案［1］，在我国临床实际工作中也是被使用最广泛的晚期HCC 治疗方式。随着TACE 技术的发展以及HCC 诊疗研究的深入，TACE 治疗HCC 从单纯使用发展到与多种治疗手段联合的治疗模式，并贯穿于病程的早、中、晚期。对于肿瘤负荷巨大的患者，TACE联合其他局部治疗可以充分结合各方治疗优势以提高治疗效果。2017年以来，多种靶向及免疫药物进入临床应用，中晚期HCC治疗模式发生变革，TACE与系统治疗相结合的治疗策略不仅可以提升患者的生存获益，还可以维持患者的生活质量。现就TACE及其联合方案治疗中晚期HCC的现状及进展作一综述。

1 TACE方式

1.1 常规TACE（conventional TACE，cTACE）20 世纪80 年代早期，Yamada 等［3］研发出cTACE，其作用原理是利用化疗药物和碘油的混合乳剂以及栓塞剂，栓塞肿瘤供血动脉，诱导肿瘤坏死。2002 年，cTACE 被证实治疗不可切除的HCC 有效［4-5］，此后即成为该病标准治疗手段。cTACE 虽然应用已久，但对于更具优势的栓塞材料和化疗药物的探索及创新仍在继续［6-7］。由于治疗目标不同、治疗患者个体差异、具体操作上的差别而导致TACE 治疗存在异质性，因此目前倡导“精细TACE”［8］，即依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策划准备、精细实施，术后密切随访，做到全程管理。cTACE 虽然是一种姑息性治疗手段，但在治疗部分直径≤5 cm 的HCC 患者中，使用微导管在亚段肝动脉最远端进行超选择栓塞，同时栓塞供血的肝动脉和门静脉，可以使肿瘤完全坏死，从而达到根治的效果，即“治愈性TACE”［9］。

1.2 载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEBTACE）DEB-TACE 是治疗不可切除HCC 的另一种常用术式。DEB-TACE通过输送载有细胞毒性药物的微球至靶病灶，阻断病灶供血动脉的同时，持续释放化疗药物，使局部药物浓度在长时间内维持较高水平，降低外周血药浓度，减少化疗药物副作用。目前，DEB-TACE被认为与cTACE 疗效相当。一项包含4 841 例HCC 患者的荟萃分析［10］显示，DEB-TACE与cTACE 在疗效和安全性方面均无明显差异。当前对DEB-TACE 的研究主要着眼于微球本身材质以及所载药物的选择等方面［11］，但尚缺乏高质量证据。HCC 治疗现已进入”靶免时代”，对载有靶向药物的微球栓塞研究也正在进行中［12］，这种栓塞方法的治疗优势是可以在病灶局部提升靶向药血药浓度，从而减少患者因口服引发的全身性不良反应，有望获得更好的治疗效果。

1.3 球囊闭塞TACE（balloon-occluded TACE，B-TACE）B-TACE于2009年由日本学者Irie首次引入［13］，与cTACE不同之处为栓塞过程中在肿瘤供血动脉内充盈球囊微导管，球囊充盈后所引起的血流动力学变化进一步使病灶中的碘油混合乳剂积聚，并减少反流导致的异位栓塞。欧洲首个多中心回顾性研究［14］显示，在30～50 mm 的HCC中，B-TACE治疗在病灶完全缓解（complete response，CR）方面优于cTACE 治疗（93.8% vs 62.5%），而二者对＜30 mm 或＞50 mm 的HCC 疗效相当。在安全性方面，一项前瞻性研究［15］证实B-TACE 与cTACE 术后并发症方面无明显差异。然而B-TACE 目前在全球范围内应用较少，由于不同地区相关介入器械的受限以及最佳适宜的患者人群偏少，现仍需更广泛的队列研究来提供强有力的证据，以证明患者可以从B-TACE手术中受益。

2 TACE人群选择

2.1 TACE适应证 TACE目前在我国HCC分期（CNLC）系统中被推荐用于Ⅰb～Ⅲb期患者，是Ⅱb/Ⅲa期患者首选治疗方案［16］。尽管2022 年巴塞罗那临床肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）更新后，TACE 只作为部分BCLC B期患者的首选方案，这些患者无法行肝移植，但保留门静脉血流且可对肿瘤供血动脉超选择［1］，但欧洲、美国、亚太和日本肝病学会对中期HCC 的治疗均建议将TACE作为所有BCLC B期患者的一线选择［17］。BRIDGE研究［18］显示，TACE是中晚期HCC应用最广泛的治疗方法。但HCC 是一种在肿瘤负荷和肝功能方面异质性很大的疾病，并非所有中期患者均能够从TACE 治疗中获益，因此有学者［19］对BCLC B期患者进行分层，超出“up to seven”标准（肿瘤大小和数目之和不超过7）的患者可能无法从TACE 治疗中获益，其中位总生存期（overall survival，OS）仅为21.3 个月。我国学者根据本国HCC 的总体特征，提出了更适合中国HCC 患者TACE治疗预后分层的“six and twelve”模型，用于指导临床确定TACE治疗的最佳目标人群［20］。

2.2 TACE 抵抗 TACE 作为姑息性的治疗手段，患者往往需要接受多次治疗方可达到效果。然而，重复TACE 可能损害肝功能，并增加与治疗相关的不良事件。因此，在临床实践中，不仅需要考虑患者在初治时是否适合接受TACE，还应根据疗效综合考量是否继续实施TACE 或及时更换其他方案。基于上述问题，近年已衍生出“TACE 抵抗”的概念［21］，但国际上对此概念尚无统一标准。目前应用最广泛的是日本肝病学会2014 年提出的标准：（1）即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2 次及以上的TACE 治疗后1～3 个月行CT/MRI检查，肝内靶病灶与首次TACE 治疗前相比仍有50%以上残存活性，或连续与上一次治疗前相比均出现肝内新发病灶；（2）出现血管侵犯或肝外转移；（3）术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）［22］。上述标准经我国专家论证后认为不适合我国治疗现状。2022年，中国医师协会介入医师分会TACE抵抗协作组提出：经过连续3次及以上规范化、精细化TACE 治疗后，末次术后1～3 个月内通过增强CT/MRI 检查并基于mRECIST 标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE 治疗前相比仍处于疾病进展状态，则为发生TACE 抵抗［23］。这一标准结合现有循证医学证据、问卷调查结果及国内专家意见，能够更好地指导我国TACE临床实践。

3 TACE疗效评估及预后

对于TACE 治疗后的评估，当前主流的评价标准包括mRECIST 标准、欧洲肝病学会标准和LI-RADS 标准，上述标准均重点关注治疗后增强CT/MRI 动脉期仍然强化的组织以评估肿瘤所存活的组织体积，进而评估治疗效果。其中，以mRECIST 标准的临床应用最为广泛［16］。目前也有新的反应评估和预测方法已应用于接受TACE与其他治疗组合治疗的患者，如放射组学、聚糖和糖基化等［24-25］。

TACE治疗对HCC患者的生存益处已被多项研究证实。一项纳入10 108例HCC患者的系统分析［26］显示，接受TACE 治疗的HCC 患者的中位生存期（median overall survival，mOS）为19.4个月，5年生存率为32.4%。但TACE本身也存在局限性，在接受单纯TACE 治疗的HCC 患者中，仅有50%能够达到客观缓解率（objective response rate，ORR），且重复TACE 可导致肝损伤，所引发的缺氧和缺血性损伤也可能刺激残留肿瘤生长、侵袭和转移［27］，进而影响预后。因此，单纯TACE 治疗较难获得令人满意的长期预后，往往需要与其他治疗方案联用以提高疗效。

4 TACE联合治疗

4.1 TACE 联合局部治疗

4.1.1 TACE 联合消融 近10 年来，TACE 联合消融已广泛用于治疗中期HCC。一项纳入10项研究、1 799例中期HCC 患者的荟萃分析［28］显示，TACE 联合消融相较于单纯TACE 治疗的1、3 和5 年OS 更高，无进展生存期（progression-free survival，PFS）更长，且安全性无明显差异。另有荟萃分析［29］也证实，TACE 联合微波消融（microwave ablation，MWA）在提高OS 方面相较于单纯TACE 治疗具有优势，且对＞5 cm的HCC患者预后更好。在联合消融方案的选择上，一项随机对照试验（RCT）［30］发现，TACE 联合MWA 治疗相较于TACE 联合射频消融（radiofrequency ablation，RFA）对HCC 患者肿瘤CR 更具优势，但该研究样本量有限，未来需要多中心、大样本、高质量的RCT 进一步探索这一问题。

4.1.2 TACE 联合放射治疗（radiotherapy，RT）与消融不同的是，RT 作为一种姑息性疗法，较少用于HCC 的治疗。然而，随着3D 适形RT 和立体定向RT 等技术的进展，RT 作为对TACE 后的补充治疗已被证实具有显著治疗获益［31］。荟萃分析［32］显示，接受TACE联合RT的HCC患者，其总体生存率、缓解率较单纯TACE组更佳，但联合治疗组胃肠道、肝胆并发症发生率较高。一项关于合并大血管浸润的HCC 患者的RCT 研究［33］显示，一线TACE联合RT 组患者相较于单用索拉非尼组患者的总生存期显著延长（55.0 周 vs 43.0 周），无进展生存率更高（86.7% vs 34.3%）。因此，TACE 联合RT 有望作为合并大血管浸润的HCC患者的一线治疗方案。此外，TACE联合RT 也为部分因存在靶向药治疗禁忌或不能耐受者提供了另一种治疗选择。

4.1.3 TACE 联合肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）HCC 伴门静脉癌栓的患者预后极差，当癌栓侵犯门静脉主干时，患者中位生存期仅为1.9～7.4个月［34］，且有效治疗方式少，根据BCLC 分期系统，此类患者不再推荐TACE治疗而转为系统治疗。但真实世界中，TACE在HCC伴门静脉癌栓患者中仍被广泛应用［18］，也有RCT［35］证实TACE在此类患者中应用的安全性和有效性。近年来，关于HAIC治疗不可切除HCC的研究展现出积极结果，尤其在BCLC C期患者中。有研究［36］显示，412 例晚期HCC 患者经HIAC 治疗后，mOS 为14.5 个月。另有研究［37-38］证实，TACE 联合HAIC 在HCC 伴门静脉癌栓患者、巨大不可切除HCC患者中具有更好的治疗获益。对于高负荷的HCC，利用精细化TACE 超选择栓塞肿瘤供血动脉，能够在减轻肿瘤负荷的同时，最大程度地保留肝功能，并利用后续化疗药物的持续灌注，发挥对癌细胞的杀伤及抑制作用。

4.1.4 TACE 联合125I粒子 在合并门静脉癌栓或肿瘤负荷巨大的晚期HCC 患者中，放射性125I 粒子植入的应用也日益广泛。作为一种局部近距离RT，125I 粒子通过低剂量的照射对肿瘤发挥长时间的控制作用，且对正常肝组织的损伤极小。一项关于治疗晚期HCC 的荟萃分析［39］显示，相较于单纯TACE 治疗，TACE 联合125I 粒子治疗组患者的OS 更长，且无任何新的毒性副作用，CR和ORR 显著提高。对于合并门静脉主干癌栓的HCC 患者，125I粒子支架联合TACE 也可作为一种安全有效的治疗方式［40］，门静脉粒子支架的植入不仅可以保证门静脉向肝血流的流入，同时其照射作用能抑制支架内癌栓进展而导致再狭窄，进而防止门静脉高压的形成。也有研究［41］对125I 粒子植入方式进行创新，研发出螺旋125I 粒子条，与TACE 联合应用可提高合并门静脉主干癌栓HCC患者的生存期。

4.2 TACE联合系统治疗

4.2.1 TACE 联合小分子靶向治疗 TACE 联合小分子靶向治疗方案的理论基础即通过靶向促进血管生成位点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以减少TACE 后因缺氧诱导的血管生成，这种协同作用能够提高TACE的治疗效果［17］。此前，SPACE和TACE-2试验［42-43］比较TACE 联合索拉非尼与TACE 单药治疗HCC的效果，均未见联合治疗组的任何显著获益。但2022年TACTICS 试验［44］公布结果显示，TACE 联合索拉菲尼组相较于单纯TACE 组的mOS 和mPFS 均显著延长。随后LAUNCH试验［45］也证实TACE联合仑伐替尼相较于单用仑伐替尼可显著改善晚期HCC 患者的生存期。虽然关于TACE联合分子靶向药物的有效性及安全性早有临床报道，但仍局限于单中心、小样本回顾性研究。2022年，韩国宏团队开展的一项多中心真实世界研究［46］证实，仑伐替尼联合DEB-TACE 具有良好的耐受性和安全性，在改善晚期HCC 患者OS、PFS 和ORR 方面相较于仑伐替尼单药治疗更具优势。目前临床用于晚期HCC 的靶向药物较多，一线药物包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼等，但尚缺少关于TACE 联合上述药物以及口服靶向药耐药后更换何种治疗方案的研究，有待制定统一标准。

4.2.2 TACE 联合基于免疫的系统治疗 肿瘤细胞、T淋巴细胞和抗原呈递细胞表达的免疫检查点分子是调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。相关免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1及其配体（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4，构成了HCC 免疫治疗的主要支柱［47］。研究［48］表明，PD-1 和PD-L1 的相互作用可引起T 淋巴细胞活化激酶广泛去磷酸化，导致T 淋巴细胞活性丧失，而应用PD-1 或PD-L1 抑制剂可恢复T 淋巴细胞活性，从而增强机体抗肿瘤免疫反应。然而，CheckMate 459 和KEYNOTE-240 的Ⅲ期试验［49］均未能证实免疫单药治疗晚期HCC优于分子靶向药物。

IMbrave-150、ORIENT-32［50-51］等试验均证实抗PD-1/PD-L1 联合抗血管生成治疗晚期HCC 患者的生存获益，改写了晚期HCC 治疗模式，成为新的一线系统治疗方案。在中晚期HCC 联合治疗的模式中，TACE 可发挥其将HCC 免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的作用［17］，在致局部肿瘤坏死的同时，释放肿瘤抗原，减少免疫抑制因子的释放，从而减弱对免疫功能的抑制，诱导免疫原性细胞死亡和肿瘤特异性免疫反应，为TACE 联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成/靶向药物的应用提供了理论依据。目前基于免疫的系统治疗研究众多，多项TACE 联合靶向免疫系统治疗研究已开展。2023 年，CHANCE001 研究［52］公布结果，与单纯TACE 治疗相比，TACE+PD-1/PD-L1 抑制剂+靶向药物的三联方案较大程度提高了中晚期HCC患者的生存期，中位OS和中位PFS分别为19.2 个月和9.5 个月，而且在安全性上两者无明显差异。另有真实世界研究［53］显示，与单用靶免治疗相比，三联方案的疗效优势明显。在临床实践中，TACE 可诱导肿瘤坏死，减轻肿瘤负荷，而后续周期性的靶向/抗血管生成药物及免疫药物的使用，不仅对肿瘤发挥持续的抑制杀伤作用，也可减少过多重复性TACE，最大程度地保护肝功能，进而使患者取得长期获益，依从性也随之增强。

5 小结与展望

随着对HCC相关研究的不断深入，治疗手段也逐渐多元化。由于HCC 病理生理学的特殊异质性，TACE 仍发挥着其在中晚期HCC 治疗的基石作用，以TACE 为主导的综合治疗已成为中晚期肝癌治疗的主要策略。多项已完成或正在进行中的RCT 以及真实世界研究也为TACE 在临床中扩大适用范围提供了循证医学证据。但在TACE 联合治疗为HCC 患者带来更多获益的同时也延伸出诸多问题，包括何种组合最优、组合治疗的先后顺序、进展后的治疗、卫生经济学等均亟待深入探究，统一意见。未来对TACE 技术的革新和理念的深入，可为TACE 这项相对成熟的技术不断带来新的生命力，而与局部、系统治疗的紧密结合和精细划分，也将为不同肿瘤负荷的HCC患者带来更优越的治疗效果，进一步改善远期预后。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：胡泽鑫负责收集整理文献，撰写论文；黄金涛、仲斌演、沈健负责修改论文；朱晓黎负责指导写作思路，指导撰写论文并最后定稿。