肝窦阻塞综合征的研究进展

张 明

南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科，南京 210008

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又称肝小静脉闭塞病（hepatic venular occlusive disease，HVOD），是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病［1-4］。HSOS 病因较多，但国内外明显不同。欧美地区报道的HSOS 主要发生于骨髓造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）清髓处理后和化疗或免疫治疗后的患者。国内报道的HSOS主要发生于服用含吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid，PA）植物，特别是土三七（或称菊三七）的患者。不同病因导致的HSOS，临床表现存在较大差异。常见的临床表现为腹胀、肝区胀痛、腹水、黄疸、肝大等［2-4］。

1 HSOS的认识过程及命名演变

关于HSOS 的病例记录最早见于1920 年，为1 例狗舌草中毒的南非患者。随后在20 世纪50 年代，牙买加和印度报道多例类似患者，病因分析提示可能与食用狗舌草和灌木茶相关，病理研究发现患者存在肝内毛细血管阻塞，随着疾病的进展最终发展为肝淤血、肝纤维化，当时该病被称为“浆液性肝病”。1954 年，Bras 等［5］报道了5例因食用狗舌草而导致急性门静脉高压表现的类似病例，病理改变均为肝内小静脉阻塞，遂将该病命名为“HVOD”，此后HVOD 的命名被学界广泛接受。20 世纪50年代，多有报道接受肺部肿瘤放疗和肝转移性肿瘤放疗的患者出现HVOD。1989—1990 年，多个研究团队发现接受造血干细胞移植的患者术后出现致命性黄疸、腹水、肝损伤等并发症，经病理研究证实为HVOD。此后的动物实验和临床病理研究发现，在肝静脉闭塞性病变发生之前，即可出现肝血窦和中央静脉的内皮损伤，表现为静脉内皮下区域和Disse 间隙附近静脉内皮剥落、红细胞和非细胞碎片积聚，肝细胞的凝固性坏死也出现在肝血管内皮损伤之后。于是，有学者在2002年提出以“HSOS”代替原“HVOD”这一名称，以便更好地解释和强调肝窦内皮损害为该病始发因素，该命名目前已获得广泛认可［2-3］。

2004 年，针对结肠癌肝转移手术标本的研究［6］发现，奥沙利铂化疗后的肝组织存在较为明显的肝血窦阻塞。此后，这一现象被证实在奥沙利铂化疗后的患者中广泛存在［7］。除前文所述发病因素，ABO 错配血小板输注、淀粉样变性等疾病及婴幼儿免疫缺陷也可导致HSOS 的发生；与HSCT 化疗相关的HSOS 被称为HSCTHSOS，与PA 相关的HSOS 被称为PA-HSOS，与奥沙利铂等化疗相关的HSOS目前尚未被专门命名。

2 HSOS的病因和发病机制

导致HSOS的病因不同，则发病机制也不同，具体机制也未完全阐明。总体而言，HSOS 的发病机制可概括为：肝血窦和中央静脉内皮细胞的中毒性损伤，以及肝血窦和中央静脉内皮细胞的修复过程受阻［1-4，8-9］。具体过程可能是损伤因素引起肝窦上皮细胞水肿，细胞间隙扩张，细胞间紧密连接丧失，通透性增加，红细胞和脱落的肝窦壁内皮细胞渗入Disse 间隙，使肝窦扩张、破裂。同时，受损的内皮细胞释放血管性血友病因子和纤溶酶原激活物抑制剂-1，前者可促进血栓细胞聚集和凝块形成，而后者可抑制纤维蛋白裂解。这些高凝状态共同导致肝窦和小静脉形成微血栓，并导致窦后梗阻。同时，肝窦周围间隙和门静脉区炎症细胞浸润增加，进而加重肝脏充血和炎症损伤，导致肝窦周围间隙的肝星状细胞活化。活化后的肝星状细胞合成大量胶原纤维，导致窦状纤维化加重和小叶中央静脉血栓形成，反之又导致肝窦流出道阻塞和肝内窦性门静脉高压。如果未能及时干预，最终可能发展为肝纤维化和肝硬化。

PA 作为一大类毒性生物碱，是自然界存在最广泛的植物防御性毒素。目前已知自然界中含PA 的植物超过6 000 种，广泛分布于世界各地。PA 对肝、肺、肾等均有毒性，但不同分子结构的PA 具有一定的器官特异性，此外还具有遗传毒性和致癌作用。既往有报道孕期女性服用含PA的中草药导致新生儿早产并患PA-HSOS的病例。《中华人民共和国药典》收录的多种中草药中均含有PA 成分，如茵陈、佩兰、野马追、一点红、返魂草、款冬花、紫草、番泻叶、飞扬草、地锦草、苦玄参、半枝莲等。药典未收录但民间使用的品种，如菊三七（五加科三七即参三七中不含PA）、白头婆、洋甘菊、牛至等也含有PA。部分已上市的成方制剂中也含有PA，如乙肝宁颗粒、小儿肝炎颗粒、红花片、小儿肺咳颗粒、清肺化痰丸、止咳宝片、外伤如意膏、肠炎宁片、万通炎康片等［10］。PA的毒性主要来自其在肝脏中形成的脱氢代谢产物——脱氢吡咯，该物质是一种具有活性的烷基化试剂，具有很强的亲电性，与组织中亲核性的蛋白质、核酸或酶结合可导致肝窦内皮细胞谷胱甘肽耗竭，引起内皮细胞死亡。此外，基质金属蛋白酶、NO、凝血途径多种酶异常等也参与PA-HSOS的发生、发展［3-4，10］。

在HSCT过程中往往同时应用多种可能损伤肝脏的药物，因此，很难确定具体哪一种药物导致了HSOS。目前已见报道可导致HSOS 的药物包括：6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、环磷酰胺、达卡巴、卡莫司汀、达卡巴嗪、丝裂霉素、氨基甲酸乙酯、特比萘芬、吉姆图珠单抗、美法仑、乌拉坦等［9-10］。HSCT-HSOS 的发病率为10%～60%，对该病的认识及诊断标准不一致导致发病率数据的巨大差异。总体而言，最近20年HSCT-HSOS 的发病率逐渐下降。儿童发病率是成人的2 倍。20 世纪80 年代，HSCT-HSOS 在同种异体移植中的发病率为21%～24%，在自体移植中的发病率约为5%。随着新型诱导化疗药物的出现以及用药剂量的降低，目前HSCT-HSOS 发病率已显著降低，但并未消除［11-12］。我国很少有关于HSCT-HSOS 的报道，其原因可能并非实际发病率低，而是临床对该病的认识不足。HSCT-HSOS 相关的危险因素包括：基础肝病病史、HSOS 病史、腹部照射史、巨细胞病毒感染、吉姆图珠单抗治疗、2 岁前婴儿第2 次移植、家族淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞激活综合征、骨硬化病、白质营养不良、高龄、代谢综合征、地中海贫血、一些基因（GSTM1多态性、C282Y 等位基因、MTHFR 677CC/1298CC 单倍型）突变、肝硬化、病毒性肝炎、铁过载等［9-13］。

奥沙利铂导致的HSOS 相关门静脉高压，可出现在化疗结束后多年，也可在短期内出现。肝切除的手术标本或肝穿刺活检标本显示，这类患者的HSOS 发病率高达79%，不接受奥沙利铂化疗，而接受其他类型化疗药物的同种类型肿瘤患者，HSOS 的发病率仅为23%［6］。这类患者出现食管静脉曲张的比例仅为5.7%，而血小板降低、脾增大的比例远远高于静脉曲张，表明虽然肝血窦阻塞普遍存在，但引起严重有临床意义门静脉高压的比例并不高［6-7，14-15］。铂类化疗药导致的HSOS 通常呈现特异的“蓝肝”，可能与肝脏胶原纤维沉积有关，也可能与肝脏淤血有关［6-7，16］。奥沙利铂相关HSOS 的危险因素包括：GGT 升高、高龄、女性、肝储备功能减弱、化疗周期数、化疗结束与消化系统手术间时间间隔过短。AST/PLT 比值指数、PLT、透明质酸水平以及脾容积大小对预测铂类化疗药诱导的HSOS是否发生及严重程度具有一定价值。编码跨膜药物转运体的ATP7B 基因的多态性与奥沙利铂化疗诱导患者HSOS的易感性有关。

3 HSOS的临床表现

PA-HSOS 和HSCT-HSOS 患者的临床表现相差不大，主要包括黄疸、肝大或者肝区胀痛、腹水、体质量增加、纳差等。二者均为在暴露HSCT 或PA 后的一定时间内（多数为30 天）发病。体格检查可见不同程度的皮肤巩膜黄染、肝区叩击痛、移动性浊音阳性，部分患者可合并胸水和下肢水肿。少部分重症患者或并发门静脉血栓时，可导致肝功能恶化，血清胆红素在短时间内迅速升高［3-4］。慢性PA-HSOS 患者缺少典型表现，或仅表现为顽固性腹水和门静脉高压相关并发症。腹水性质符合典型的门静脉高压性腹水表现，血清腹水白蛋白梯度＞11 g/L。HSCT-HSOS 患者若出现以下情况通常提示病情较重：移植后快速进展为HSOS；肝功能迅速恶化，胆红素水平24 h 内翻倍；多器官功能衰竭［9］。黄疸指数升高至15 mg/dL 或者体质量增加超过10 kg 的患者病死率高达90%以上，其死亡原因不一定为肝功能衰竭，可能为脓毒血症、肺部感染、消化道出血及多脏器功能衰竭［8-9，11］。

化疗药物或免疫抑制剂所致的慢性HSOS可无典型临床表现。奥沙利铂化疗相关的HSOS是一个相对慢性的过程，从肝窦扩张、出血到门静脉高压形成，通常持续数月，显著升高的肝酶不明显，伴随肝结节再生性增生，逐渐出现脾大和血小板减少，可不伴有腹水、黄疸和肝大。因其临床表现相对隐蔽，往往被漏诊。脾体积增大可作为一个相对简单判断奥沙利铂化疗后出现HSOS的临床指标［6-7，15］。

4 HSOS的诊断与鉴别诊断

不同病因导致的HSOS 诊断标准并不一致，最早被提出的是HSCT-HSOS 诊断标准。该诊断标准依次有1984 年西雅图标准、1993 年改良西雅图标准、2009 年巴尔的摩标准以及2016 年欧洲骨髓移植协作组标准。前3 个诊断标准均要求在HSCT 后的一定时间内（通常＜30天），出现黄疸、肝大或者肝区胀痛、腹水、体质量增加等数个指标中的2个或多个［9，11-12，17］。然而，部分患者的HSOS 可发生在移植的30 天之后。因此，2016 年欧洲骨髓移植协作组诊断标准将HSCT-HSOS 进一步分为早发HSOS 和迟发HSOS。早发HSCT-HSOS 的诊断标准：在HSCT 的21天内，出现胆红素升高＞2 mg/dL（34 μmol/L），且同时具备以下3项中的2项：痛性肝肿大、腹水、体质量增加＞5%；迟发HSCT-HSOS 的诊断标准：在HSCT 的21 天后，出现经典的HSCT-HSOS 相关临床表现，或有HSOS的组织病理学，且同时具有以下5项中至少2项：胆红素升高＞2 mg/dL（34 μmol/L）、痛性肝肿大、腹水、体质量增加＞5%、血流动力学和/或超声的HSOS 证据。上述诊断标准均未包含影像学资料，也不强调病理学检查［12，19］。欧洲开展的多中心调查将HSCT-HSOS 分为轻度（自限性，无需治疗）、中度（需治疗，可完全缓解）和重度（导致死亡或在100 天内未缓解），其发生率分别为8%、64%和28%，病死率分别为1%、18%和67%。需要注意的是，虽然多个诊断标准中明确提出HSOS 的诊断需要可见黄疸不同程度地升高，但有报道30%的儿童HSCT-HSOS 患者无黄疸，15%的成年HSCT-HSOS 患者无黄疸。因此，根据巴尔的摩和成人EBMT 标准，部分患者将可能被漏诊［12，19-20］。

肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）测定和经颈静脉肝活检是HSCT-HSOS 特异性诊断工具，这类患者HVPG 通常升高，活检可明确HSOS，还可鉴别移植物抗宿主病。但由于HSCT-HSOS 患者基础状态通常不佳，上述检查手段较难实施。瞬时弹性成像对早期发现HSCT-HSOS可能有益［20］。肝脏超声多普勒可发现肝脾肿大、腹水、附脐静脉开放、胆囊壁增厚、肝动脉阻力指数改变、肝静脉血流频谱、门静脉血流减慢或反向等提示门静脉高压症的信息，上述信息无法用于诊断HSOS，但可协助鉴别诊断，如发现右心衰导致的肝静脉增粗。需要注意的是，肝脏超声正常并不能排除HSCT-HSOS。HSCT-HSOS 患者受累于基础疾病，肾功能往往较差，不建议常规行增强CT检查。需要与HSCTHSOS 鉴别的疾病包括：移植物抗宿主病、静脉流出道梗阻（如Budd-Chiari 综合征和充血性心力衰竭）、药物反应、病毒性肝炎、真菌感染和败血症等。有学者提出将内皮损伤的生物标志物用于预测HSCT-HSOS，包括移植前和移植后循环血管性血液病因子、血栓调节素、e-选择素和可溶性细胞间黏附分子-1、移植后血清血管内皮生长因子升高也与HSOS 的发生有关。对于HSCT-HSOS患者，一般不要求病理诊断［19-21］。

PA-HSOS 主要见于有服用中草药习惯的国家和地区。2017 年，我国学者制定的PA-HSOS 诊断标准（南京标准）［3］，要求有明确的服用含PA 植物史，且符合以下3 项：（1）腹胀和/或肝区疼痛、肝大和腹水；（2）TBil 升高或其他肝功能异常；（3）典型的增强CT 或MRI 表现，同时排除其他已知病因所致的肝损伤。不符合上述3项临床表现但病理诊断支持也可确诊PA-HSOS。PA-HSOS的典型超声及CT 表现主要为肝脏弥漫性肿大、肝实质密度及回声不均匀、腹腔积液、门静脉脾静脉内径正常血流速度缓慢、下腔静脉受压变细、门静脉周围存在水肿带等［3-4］。PA-HSOS 主要与急性肝静脉型布加综合征相鉴别，后者在超声检查时可见下腔静脉近心端和/或肝静脉有狭窄或闭塞，伴有尾状叶肿大、肝静脉间交通支形成、第三肝门开放等特征性表现。二者难以鉴别时，可通过下腔静脉/肝静脉造影和HVPG 测定进一步明确诊断［3-4，23］。

奥沙利铂化疗导致的HSOS，临床表现无特异性且轻微，甚至无临床症状，可仅表现为实验室检查指标轻微改变。目前，关于奥沙利铂化疗导致的HSOS 大多通过病理检查确诊，尚无临床诊断标准。因此，这类HSOS的诊断标准不能参照HSCT-HSOS 和PA-HSOS。对于既往接受过铂类化疗药，且临床出现脾大、PLT 水平下降、腹水、肝损伤的患者，需高度警惕发生HSOS的可能。奥沙利铂还可诱导肝脏出现局灶性HSOS，表现为乏血管肿瘤的表现，同时局灶性结节性增生的比例显著增加，需要与肝脏转移瘤相鉴别。2021年，我国对奥沙利铂说明书作出修改，明确提出要重视奥沙利铂导致HSOS 的监测。PLT 减少和脾体积增大被认为与HSOS 的发生呈正相关［7］。贝伐单抗及其他血管内皮生长因子抑制剂被认为可减少奥沙利铂导致的HSOS的发生风险。一旦发生HSOS，患者接受肝切除的手术风险、术中输血量、术后并发症的风险均显著增加。Rubbia-Brandt 等［6］提出的奥沙利铂导致的HSOS 的分级方法目前被广泛应用，即根据肝窦扩张累及小叶的范围：不存在肝窦扩张视为0 级；肝窦扩张累及肝小叶区域＞1/3 视为1 级，轻度；肝窦扩张累及肝小叶范围扩展至2/3为2级，中度；肝窦扩张累及整个肝小叶为3 级，重度。该分级仅为病理分级，目前尚无奥沙利铂化疗导致的HSOS的临床分级。

5 HSOS的预防和治疗

PA-HSOS 的治疗手段包括基础治疗、支持治疗、抗凝治疗和手术治疗。基础治疗包括保肝、利尿、放腹水改善症状、营养支持等。支持治疗包括肝肾替代治疗，用于肝肾功能恶化的患者。抗凝治疗是最根本的治疗，可改善患者的预后。我国专家共识推荐的抗凝药物为低分子肝素和华法林，二者可单用或合用，常规剂量是低分子肝素2 次/d，华法林剂量根据INR 调整，控制INR在2～3［3-4，25-27］。新型口服抗凝药是否可用于治疗PAHSOS 仍有待研究。我国专家共识对糖皮质激素治疗PA-HSOS持谨慎态度。根据笔者中心经验，PA-HSOS应用糖皮质激素治疗极易引发肺部真菌感染，感染早期可无任何临床症状，一旦出现发热等症状提示肺部感染严重，大部分患者最终死于肺部感染［3-4，25-27］。

内科治疗效果不佳转经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治疗的时机可参照DTSS 系统（Drum Tower Severity Scoring System，即鼓楼严重度分级系统）。该系统收集患者AST、TBil、纤维蛋白原和门静脉血流速度4 个参数并分别赋分：评分4～6 分的患者建议接受门诊抗凝并2 周门诊随诊；评分7～10分的患者建议住院接受抗凝监测；评分≥11 分的患者抗凝无效的风险极大，建议尽快行TIPS治疗。此外，若患者就诊时出现门静脉血栓/闭塞、治疗过程中门静脉血流速度＜10 cm/s、病程中黄疸＞5 mg/dL者，也应考虑行TIPS 治疗。如果严格按照抗凝-TIPS 阶梯治疗策略，PA-HSOS 的治愈率可达90%，病死率＜10%［25-27］。对于合并肝衰竭内科治疗不佳的患者，可考虑行肝移植。但PA 的次级代谢物半衰期较长，且对肝脏也有一定毒性作用，PA-HSOS 行肝移植的病例极少，肝移植能否改善预后仍有待研究。

去纤苷是一种从猪肠黏膜中提取的具有多种抗血栓、纤溶和血管生成活性的低聚脱氧核糖核苷酸，是目前预防和治疗HSCT-HSOS 的孤儿药，但尚未在我国上市。去纤苷在欧美各国中被用于HSCT-HSOS 的适应证并不完全一致，多数情况下被用于重度HSOS 的治疗。去纤苷被用于HSCT-HSOS预防的情况包括：存在较为明显的肝脏基础疾病、二次HSCT、清髓治疗方案中包含白消安、移植前使用吉姆图珠单抗等。去纤苷的常规用量为25 mg·kg-1·d-2，共4次。在使用去纤苷的过程中，出血风险约为15%。在使用去纤苷后，尽管患者的HSOS 临床严重程度无变化，但总体病死率可显著降低［8，11，18-20］。移植前2周开始应用熊去氧胆酸在部分国家被作为常规方案，但能否降低HSCT-HSOS的发生率尚不明确。在骨髓细胞移植后的前90 天内应用熊去氧胆酸作为HSCTHSOS的一级预防，并不降低HSCT 相关的HSOS发生率，但可降低已发生HSOS患者的黄疸水平，同时可降低无复发相关死亡率，并提高总体生存率［28］。低分子肝素用于治疗HSCT-HSOS 被认为无效。TIPS 和肝移植在HSCTHSOS患者中未见对提高生存率有益［8，11，19，20］。

针对奥沙利铂相关的HSOS，目前无特异的预防和治疗药物。降低化疗药物的剂量是目前唯一被证实的有效预防和/或降低HSOS 严重程度的手段。终止化疗和支持治疗可降低急性期肝衰竭的发生率。去纤苷在奥沙利铂相关的HSOS中未被证实有效。补充外源性谷胱甘肽可减轻氧化应激和炎症反应，但对于改善肝纤维化并无作用。贝伐单抗是一种抗血管生成药物，在一些研究中被证实，可减少奥沙利铂导致的HSOS 的发生率和严重程度。不仅如此，贝伐单抗联合治疗还可延缓脾肿大的发病时间，降低血小板减少的发生率［7，15］。

6 小结

HSOS 是一类有相似病理改变的疾病的统称，病因不同则临床表现有较大差异，治疗方案也各不相同。部分患者在及时祛除病因后可无需治疗，但部分患者需要行肝移植。加大对HSOS 的宣传力度，避免民众未经处方服用含PA 药物，提高临床医生对该病的认识，积极预防、早期诊断、早期治疗，是减少HSOS危害的重要措施。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。