重视非肝硬化内脏静脉血栓的病因筛查

诸葛宇征

南京大学医学院附属南京鼓楼医院消化内科，南京 210008

内脏静脉血栓（splanchnic vein thrombosis，SVT）包括门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）、脾静脉血栓、肠系膜上静脉血栓和布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）［1］。非肝硬化SVT（NC-SVT）既往被认为是临床罕见病，未引起广泛关注。近年来，随着越来越多的NC-SVT患者被明确诊断，特别是部分重症患者发展为肠坏死并最终因继发感染性休克死亡，部分患者因反复发生消化道出血和顽固性腹水导致不良临床结局，NC-SVT 已成为当前一项不容忽视的临床课题。

值得注意的是，约70%的NC-SVT 患者合并与血栓发生密切相关的系统性/局部性疾病，包括系统性、获得性促进血栓形成的疾病和遗传性血栓形成倾向性疾病。此外，有研究［2］发现，20%的PVT 和5%的BCS（肝静脉型）患者可发现与之相关的局部性疾病。令人遗憾的是，相当一部分患者被诊断NC-SVT 时并未进一步明确发生血栓的原因或基础疾病，仅单纯接受抗凝、介入或手术治疗，导致以下不良结果：（1）部分患者抗凝治疗效果不佳，血栓进展；（2）部分患者基础疾病未得到及时诊断和治疗，最终因基础疾病死亡。因此，积极筛查与NC-SVT 相关的基础疾病并及时诊治，可以有效提高NC-SVT 治疗效果，并对患者总体生存率有重要意义。本文重点介绍与NC-SVT 形成相关的系统性/局部性疾病，旨在提升对导致NC-SVT的基础疾病的临床诊断和主动筛查意识。

1 与NC-SVT相关的基础疾病

1.1 骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）在欧洲和亚洲，MPN 是NC-SVT 最常见的危险因素或基础疾病。在欧洲，BCS 和PVT 患者MPN 患病率分别为30%～57%和21%～25%。费城染色体阴性的MPN主要包括真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和骨髓纤维化，是临床最常见的与SVT 形成相关的疾病［3］。部分患者确诊NC-SVT 时，可见明显的MPN 临床表现和外周血或骨髓检查阳性，但也有相当一部分患者在NC-SVT发生时，MPN 相关临床表现和常规实验室检查无明显异常。因此，最新版门静脉高压全球共识（BAVENO Ⅶ）［4］强调，NC-SVT 患者均应筛查外周血JAK2V617F 基因突变，如果结果阴性，应进一步筛查钙网织蛋白（calreticulin，CALR）、骨髓增生性白血病病毒原癌基因（myeloproliferative leukemia virus oncogene，MPL）和Janus 激酶2 基因第12 外显子（Janus kinase 2-exon12，JAK2-exon12）基因突变。上述基因的突变均可导致JAK-信号转导和转录激活因子通路的激活，进而激活炎症通路，最终促进血栓形成。需要强调的是，JAK2与SVT的相关性比CALR和MPL更强，应首先筛查JAK2 基因突变。如果JAK2、CALR 和MPL 基因突变均呈阴性，可考虑采用下一代基因测序和骨髓活检进一步筛查MPN。

1.2 其他获得性促血栓性疾病 抗磷脂抗体可见于5%～30%的SVT患者中，但也可见于多达5%的无抗磷脂综合征的健康人群。除抗心磷脂抗体IgG 外，抗磷脂抗体与BCS 或PVT 未见相关性［5-6］。自身免疫性疾病是SVT 的危险因素，如白塞病和炎症性肠病与血栓形成的风险升高相关。白塞病相关静脉血栓除了最常见的下肢静脉血栓形成，还与少见部位血栓形成有关，如上、下腔静脉栓塞综合征和NC-SVT。阵发性睡眠性血红蛋白尿是另一种易导致SVT的血液疾病，特别是在BCS患者中，其患病率高达10%，但在SVT 患者中的患病率＜1%［7］。其他如BCS 患者合并乳糜泻，巨细胞病毒、新型冠状病毒感染，以及接种新型冠状病毒疫苗均可能与SVT 相关，患病率约为11%。

1.3 遗传性血栓形成倾向 年轻患者发生静脉血栓具有家族性聚集和复发倾向，其发病原因与人体内天然抗凝因子（如抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S）的缺乏有关。抗凝血酶使主要凝血酶（凝血酶、活化因子Ⅹ、活化因子Ⅸ和活化因子Ⅺ）失活［8］。然而，绝大多数遗传缺陷的纯合子可导致严重的抗凝血酶缺乏，使患者无法存活。但在杂合子中，可见血浆抗凝血酶降低至正常水平的一半。蛋白C和蛋白S缺乏是深静脉血栓形成的罕见遗传危险因素，合计占下肢静脉血栓首次发作的约0.5%。蛋白C 的活性酶形式（活化蛋白C）及其辅助因子蛋白S使凝血因子Ⅴ和Ⅷ的激活形式失活［9］。蛋白质C 和/或蛋白S 的缺乏导致这些因子的失活减少，并最终达到高凝状态。蛋白质C 和蛋白S 降低至正常血浆水平的一半，通常见于基因缺陷的杂合子中，增加静脉血栓形成的风险。因此，天然抗凝因子不应被视为SVT 的主要危险因素。

在BCS 患者中，凝血因子Ⅴ雷登突变和凝血酶原基因G20210A 突变检出率分别是12%和4%，而在NC-SVT患者中的检出率分别为5%和8%［10-11］。高同型半胱氨酸血症和/或纯合子C677T 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性可在22%的BCS 患者和11%的PVT 患者中被检出［12］。需要强调的是，血同型半胱氨酸受饮食和维生素B6、B12或B9缺乏的影响。上述流行病学研究主要基于欧美人群开展，我国尚缺乏可靠数据。

1.4 局部因素和全身性炎症性疾病 实体肿瘤患者具有较高的SVT 患病率，其中肝癌患者SVT 的检出率高达40%（其中部分患者是在合并肝硬化或门静脉癌栓的基础上发生门静脉血栓）。研究［13］发现，8%的SVT患者在最初3个月的随访中发现有肿瘤。肿瘤患者易发生血栓可能与癌细胞产生的细胞外微囊泡有关，这些微囊泡带负电荷胞质膜为维生素K 依赖的凝血因子（因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原）提供催化表面。此外，微囊泡内容物也包含促凝内容物，如组织因子和炎症分子［14］。其他局部风险因素包括近期腹部手术和腹部感染或炎症（如胰腺炎、胆囊炎、阑尾炎、憩室炎、肝脓肿、炎症性肠病）［15］。SVT 诊断时的增强CT 扫描可以确定某些实体肿瘤等局部因素，消化道内窥镜检查有助于发现肠道肿瘤和炎症性肠病、白塞氏病等促进SVT发生的基础性疾病。

1.5 药物和SVT 药物与SVT的关系可能被低估。作为口服避孕药、激素替代疗法、妊娠/产褥期等情况下较常使用的雌激素，多年来均有报道与BCS的发病相关［16］。

1.6 特发性SVT 即使接受过比较充分的SVT 病因筛查，仍有30%～40%的患者仍无法确定与SVT 发生相关的危险因素，此类患者被定义为特发性SVT。

2 挖掘NC-SVT的潜在病因和危险因素的意义

低分子肝素、维生素K 拮抗剂和直接口服抗凝药是目前NC-SVT标准治疗方案的推荐药物。最近研究［17］也初步证实，即使是特发性或局部因素相关的NC-SVT 患者，抗凝治疗也可以降低血栓复发。因此，无论NC-SVT患者是否有症状，目前相关指南均推荐给予积极的抗凝治疗。尽管如此，仍有相当一部分患者可能发生血栓范围扩展或血栓复发。此外，一部分患者通过抗凝治疗，血栓获得控制，但与血栓发生相关的上述基础疾病进展仍可导致患者死亡。因此，对于NC-SVT 的患者管理，既要坚持长期的抗凝治疗，还要开展完整的病因筛查，努力寻找有效的病因治疗方法，做到“两手抓，两手都要硬”，才能达到最好的治疗效果。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。