阿托品联合其他干预措施在近视防控中的研究进展

张毅 崔亚晨 闫瑾 李树茂

目前, 全球70 亿人口中近视人数约25 亿人, 且呈逐年上升趋势, 尤其是高度近视, 不仅遗传率高, 而且患病年龄较小, 更主要的是随着近视度数的不断增加、眼球延长、眼球壁变薄, 将会引起一系列如玻璃体变性、视网膜脱离、白内障及青光眼等眼科常见的疾病［1］。据《Global prevalence and time trend of myopia and high myopia from 2000 to 2050》预测［2］, 到2050 年全球近视人数将达到49.49 亿人, 高度近视人群将达到9.25 亿, 近视将成为致盲的主要因素。根据国家卫健委2020 年发布的《中国眼健康白皮书》显示,2016～2020 年近视人数由5.4 亿人增至6.6 亿人, 近视率由39.2%升至47.1%, 其中, 儿童青少年总体近视率约为 52.7%, 高居世界首位, 低龄化现象严重。可见,近视防控已成为目前全球大部分国家备受瞩目的眼部卫生保健问题, 尤其对我国来说是一项重大挑战。故本文通过对阿托品联合其他干预措施对延缓近视发展的临床研究进行了总结和展望。

1 近视的发病机制

近视是当眼在调解放松状态下, 平行光线进入眼内, 巩膜厚度变薄、眼轴长度延长等眼部结构发生改变, 导致远处物体成像于视网膜前, 引起视物模糊, 是一种可控而不可治的疾病［3］。近视分屈光和轴性两类,其中屈光近视最为严重。通常认为, 调节放松状态下眼睛的等效球镜度<-0.5 D 时为近视, <-6.0 D 时为高度近视。近视的病因十分复杂, 且并无对症用药。虽然近视的发病机制尚不明确, 但中央凹及中央凹周边的视网膜对控制眼球生长具有核心作用［1］。据分析［4］,长时间近距离用眼、缺乏户外活动、城市化与生活方式改变、遗传等多种环境因素都是近视的诱发因素。

目前市面上的近视矫正分为3 种：一般治疗(包括框架眼镜、角膜接触镜、OK 镜、视觉训练)、药物治疗(通过视网膜及巩膜的信号分子起作用, 其中阿托品是最具代表的药物)、手术治疗(包括角膜屈光手术、巩膜屈光手术、眼内屈光手术), 不同的治疗方式对延缓近视的治疗效果也各不相同。大量临床研究表明［5-8］,0.01%阿托品滴眼液对控制青少年近视进展方面不仅效果好, 副作用小, 使用便捷, 最关键的是停药后复发现象不明显。

2 近视的临床应用

2.1 低浓度阿托品治疗 阿托品作为一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂(muscarinic acetylcholine receptor, M受体), 可使瞳孔括约肌和睫状肌松弛, 出现扩瞳、眼内压升高、调节力降低、复发性过敏性睑缘炎等副作用。低浓度阿托品滴眼液, 可能会作用于视网膜和巩膜上的毒蕈碱受体M1、M4 亚型, 在一定程度上能够抑制眼轴的增长［9］。21 世纪以来, 阿托品在控制近视的发展上收到越来越多专家学者的青睐。新加坡国立眼科中心(SERI)进行的阿托品治疗儿童近视研究(atropine for the treatment of childhood myopia, ATOM), ATOM1［10］通过对比6～12 岁儿童2 年内的屈光度变化［1%阿托品眼药水(-0.28±0.92) D, 对照组(-1.20±0.69) D］和眼轴长度［1%阿托品眼药水(-0.22±0.35) mm, 对照组(0.38±0.38) mm］研究表明, 1%阿托品在抑制儿童的近视发展上有良好的效果, 但个别会出现睫状肌麻痹和瞳孔散大等副作用, 无严重并发症；ATOM2［11］通过对不同浓度阿托品滴眼液对400 名近视儿童为期5 年的临床研究表明, 0.01%阿托品在儿童青少年近视控制上比0.1%和0.5%效果更好, 可平均延缓近视进展的60%, 且0.01%阿托品副作用相对更小；ATOM3 是评估0.01%阿托品对轻度远视或近视儿童的疗效, 目前正在进行中。Cooper 等［12］研究人员将不同浓度的阿托品对瞳孔和调节的影响做了一系列实验研究, 发现0.01%的阿托品是不引起临床症状的最佳浓度, 调节力剩余8D 以上, 不会引起受试者的不适感。Wei 等［13］也发现, 在给药1 年后0.01%阿托品组的屈光度变化和平均眼轴长度均低于安慰剂组, 能有效抑制近视患者屈光度和眼轴长度的进展。

2.2 低浓度阿托品联合其他治疗

2.2.1 与其他药物的协同干预 卡替洛尔为β 受体阻滞剂, 通过抑制眼内防水的生成而减低眼压, 是一种新型的降眼压药物, 具有抗炎作用, 在近视等眼部治疗中应用广泛。姚迅［14］通过1%卡替洛尔滴眼液联合0.5%阿托品滴眼液对207 例屈光异常的青少年治疗研究发现, 观察组的屈光度变化、视力变化及不良反应发生率均明显低于对照组, 表明1%卡替洛滴眼液联合0.5%阿托品治疗青年近视比单用具有更好的临床效果。郑玮［15］采用卡替洛尔与阿托品联合对青少年的近视治疗, 发现在治疗后的3 个月和6 个月试验组(卡替洛尔+0.01%阿托品)受试者的屈光度水平和视力水平显著高于对照组(0.01%阿托品), 试验组的不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05), 证明两种药物的联合对治疗青少年的近视效果更好。高峻［16］同样也阐明了卡替洛尔与阿托品的联合应用对受试者视力的改善优于单个药品的使用, 同时具有抗炎作用, 能改善长期使用阿托品滴眼液造成的炎症反应, 值得推广。孟先民［17］则是应用倍他洛尔与0.1%阿托品联合治疗青少年近视, 不仅视力得到改善, 而且对视网膜还形成一定的保护作用, 为治疗提供了新的思路。杨金岗［18］发现叶黄素胶囊联合低浓度阿托品治疗青少年近视, 能够有效解除平滑肌痉挛, 改善瞳孔括约肌和睫状肌情况,通过降低晶体曲折率来改善近视情况, 对胆碱能力后纤维支配效应具有强效的选择性阻断能力, 且治疗耐受性好, 无毒副作用, 具有较高的临床应用价值。

2.2.2 与角膜塑形镜的联合干预 角膜塑形镜采用透气性硬质角膜接触镜材料, 即通常所说的硬性透氧性角膜接触镜(rigid gas permeable, RGP)材料制作的眼镜片, 对角膜形态可进行重塑, 增加视网膜周边内焦, 是控制近视的一种物理方式。其主要作用机制是通过角膜中央弧度的改善, 降低近视的屈光度, 从而控制近视的发展［19,20］。近年来, 因角膜塑形镜能有效控制眼轴长度且夜间佩戴, 日间可逆性减低近视度数, 受到越来越多专家学者和家长们的青睐。张延凯等［21］通过比较分析1 年后观察组和对照组的眼轴长度、瞳孔直径、等效球镜及角膜曲率等指标发现, 低浓度阿托品与角膜塑形镜联合治疗的方式比单一角膜塑形镜(或阿托品)效果好, 这与Wan 等［22］研究结果也相同。黄涛［23］通过比较眼轴长度、屈光度、裸眼视力及不良反应情况表明, 两者联合治疗可有效改善受试者的近视和屈光度, 但由于样本量较少, 观察时间短, 治疗效果仍需继续研究。闫欣等［24］对青少年低度近视给予阿托品和角膜塑形镜的联合治疗的总有效率结果表明,观察组优于对照组(P<0.05)。Sánchez-González 等［25］、唐文婷等［26］、牛玉玲等［27］进行的角膜塑形镜联合阿托品治疗近视均表明, 与单一治疗相比, 两者联合治疗的协同作用效果最好。通过对现有文献整理总结得出,低浓度的阿托品联合角膜塑形镜对近视的发展有延缓作用, 在评估近视程度的一些重要参考指标方面上有良好体现, 但仍需大量的临床试验来验证期有效性。

2.2.3 与多焦点渐变镜的联合干预 多焦点渐变镜具有调解视力的作用, 镜片度数可随着曲率半径发生改变, 佩戴者只需要延垂直方向转动眼球, 即可成像清晰, 操作简便, 但不宜长期使用, 容易造成角膜缺氧、感染等不良反应。张辉［28］通过观察眼球屈光度、眼轴长度等指标评价观察组和对照组的治疗效果, 得出两组均对患者的视力和屈光度有改善作用, 观察组屈光度小于对照组, 观察组视力、总有效率优于对照组(P<0.05)。郑洪芳［29］比较两组治疗效果、不良反应发生率及治疗前、治疗6 个月的视力、屈光度和瞳孔直径表明, 观察组总有效率(95.24%)优于对照组(80.95%),观察组屈光度和瞳孔直径也优于对照组, 两组比较均有统计学差异。王丽纯等［30］研究结果也表明, 治疗组总有效率(95.00%)高于对照组(77.50%)。综上, 低浓度阿托品联合多焦点渐变镜治疗可有效抑制屈光度增加, 延缓近视增长, 安全性高, 值得在临床推广应用。

2.2.4 与中医药疗法的联合干预 中医认为, 近视的发生是由先天禀赋不足导致的肝肾亏虚。宋《太平圣惠方》记载“将中药捣罗为散, 入铜器中, 于饭甑上蒸,以布裹, 熨眼”治疗眼病的“熨眼方", 通过热效应对晴朗、攒足、瞳子髎、丝竹空、承泣等眼周穴位的肝郁。因此, 龚佳怡等［31］根据吴门医派络病理论指导,以“活血化瘀、通络益气”为主, 自制中药热敷眼罩联合阿托品治疗近视, 将收治的290 例患者随机分为治疗组和对照组, 两个月后, 治疗组的有效率(58.74%)明显高于对照组(35.79%)具有明显差异(P<0.05)。林拴宝等［32］也通过中药热敷眼罩联合阿托品治疗近视得出相同结论。

3 总结与展望

近视防控的主要目的是在其近视增长最活跃的时候得到有效控制, 降低近视程度和减少其并发症的发生。中国近视高发、早发, 不仅是健康卫生问题, 也影响到国计民生和国家未来。阿托品滴眼液虽然被认为是目前控制近视最有效的干预措施, 但对其剂量的使用仍存在很大争议, 市面上也并未出现商品化的低浓度阿托品滴眼液。联合疗法作为治疗近视的一种新型方式, 相比单一疗法联合疗法, 对延缓近视效果更佳。虽然许多临床研究结果表明, 联合治疗对近视的增长有明显的抑制作用, 但在临床应用中也存在一定的局限性, 仍需更多的随机对照试验来探索验证其有效性、长期性。相信未来随着更多的研究在临床上开展, 阿托品及其联合治疗在近视防控中的作用机制将会得到进一步阐明, 为在临床上应用提供更可靠的依据。