达格列净联合门冬胰岛素治疗肥胖2型糖尿病患者的临床获益分析

陈秋 耿庆荣

【摘要】目的 研究达格列净联合门冬胰岛素治疗对肥胖2型糖尿病患者的心功能、胰岛功能的改善效果。方法 回顾性分析常熟市梅李人民医院2022年1月至2023年5月收治的肥胖2型糖尿病患者53例的临床资料，根据治疗方法将患者分为对照组（26例，门冬胰岛素治疗）和观察组（27例，门冬胰岛素联合达格列净治疗），两组患者均持续治疗4周。比较两组患者治疗前与治疗4周后体脂、血糖指数、心功能、胰岛功能及治疗期间药物不良反应情况。结果 与治疗前比，治疗4周后对照组患者全身总脂肪量呈上升趋势，观察组患者全身总脂肪量呈现下降趋势，且观察组低于对照组；治疗4周后两组患者糖化血红蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FBG）水平呈下降趋势，且观察组低于对照组（均P<0.05）；两组患者治疗前后和组间瘦体质量比较，差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比，治疗4周后两组患者胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、左室射血分数（LVEF）水平升高，观察组高于对照组；两组患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、左室舒张末内径（LVEDD）水平下降，观察组低于对照组（均P<0.05）；观察组患者不良反应总发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 肥胖2型糖尿病患者以达格列净联合门冬胰岛素进行治疗可有效降低脂肪总量，且对肌肉组织影响较小，并能增加胰岛素敏感性，降低血糖水平，进而改善心功能。

【关键词】肥胖 ; 2型糖尿病 ; 門冬胰岛素 ; 达格列净 ; 心功能 ; 胰岛功能

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2096-3718.2024.01.0142.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.01.046

2型糖尿病多是由于遗传加上环境因素所致，遗传因素多为基因遗传，而环境因素则包括不健康饮食、缺乏运动、肥胖等，而肥胖又是引发2型糖尿病的主要诱因。目前，国内对于肥胖2型糖尿病患者进行综合治疗，并主要以降血糖治疗为主。门冬胰岛素作为糖尿病临床常规治疗方法，其主要的作用机理为通过与脂肪和肌细胞中的胰岛素受体进行融合，从而提高葡萄糖吸收率，同时控制肝脏糖原分解，进而对血糖水平进行有效控制，但因为其作用过程迅速，且经皮下注射后的维持效果时间相对较短，因此需要联合其他方法以控制疗效平稳^[1]。达格列净可通过控制钠 - 葡萄糖的协同运转蛋白2水平从而降低肾小管对葡萄糖的重吸收，进而使葡萄糖的肾阈值降低，尿糖分泌增加，达到对血糖水平的有效控制^[2]。鉴于此，本研究旨在探讨应用达格列净联合门冬胰岛素治疗对肥胖2型糖尿病患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析常熟市梅李人民医院2022年1月至2023年5月收治的肥胖2型糖尿病患者53例的临床资料，根据治疗方法将患者分为两组。对照组（26例）患者中男性12例，女性14例；年龄35～69岁，平均（50.61±5.42）岁；BMI 28～33 kg/m²，平均（30.32±1.07） kg/m²。观察组（27例）患者中男性12例，女性15例；年龄36～70岁，平均（51.02±5.37）岁；BMI 28～34 kg/m²，平均（30.45±0.98） kg/m²。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），可比。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^[3]中的诊断标准；②未合并严重糖尿病并发症；③依从性良好；④均可耐受治疗药物。排除标准：①妊娠或哺乳期女性；②存在严重心脑血管疾病；③1型糖尿病；④合并精神疾病、急慢性感染。本研究经常熟市梅李人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者均进行运动及饮食调整，并保持情绪稳定。运动包括散步、慢跑、健身操、游泳以及骑自行车等，根据患者个体情况在医生指导下进行；饮食调整：控制总能量摄入量，并可辅以辅助减重食品，如代餐，阶段性代餐等提升饱腹感、延缓碳水化合物吸收，补充营养素及辅助控糖的食品，但均需在院内专业营养师指导下进行。在此基础上予以对照组门冬胰岛素注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字S201530073，规格：3 mL/300 U]进行治疗，起始剂量为0.3 U/（kg·d），平均分配至三餐前即刻皮下注射，后根据患者血糖水平变化遵医嘱调整注射剂量，通常3～5 d调整一次，患者不可随意更改注射剂量。在对照组基础上，予以观察组患者达格列净片[阿斯利康药业（中国）有限公司，国药准字H20234463，规格：10 mg/片]，10 mg/次，1次/d。两组患者均持续治疗4周。

1.3 观察指标 ①体脂及血糖水平。以双能X射线骨密度仪（法国迈迪有限公司，国械注进20192061582，型号：MEDIX90）测量患者治疗前及治疗4周后全身总脂肪量、瘦体质量。受试者平卧于检查床上，采用标准模式全身扫描，测量时受试者除去厚重的衣服，不能佩戴任何带金属和其他高密度物体，保持静止体位并正常呼吸，扫描时间大约5 min，数据由计算机自动分析处理。分别于治疗前和治疗4周后采集两组患者空腹静脉血6 mL，离心（3 500 r/min，8 min）处理血清，采用全自动生化分析仪（桂林优利特医疗电子有限公司，型号：URIT-8036）与糖化血红蛋白仪（三诺生物传感股份有限公司，型号：A1cNow+）检测糖化血红蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FBG）水平。②心功能及胰岛功能。采用彩色多普勒超声诊断系统（深圳开立生物医疗科技股份有限公司，型号：P22S）检测患者治疗前及治疗4周后心脏左室射血分数（LVEF）以及左室舒张末内径（LVEDD）。采血及处理血清方法同①，采用化学发光免疫分析法检测两组患者空腹胰岛素（FINS）水平，并计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR=FINS×FBG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG－3.5）。③不良反应。包括低血糖、恶心呕吐、肾功能下降、尿路感染。

2 结果

2.1 两组患者体脂及血糖水平比较 与治疗前比，治疗4周后对照组患者全身总脂肪量升高，观察组患者全身总脂肪量降低，且观察组更低；治疗4周后两组患者HbA_1c、FBG水平降低，且观察组更低，差异均有统计学意义（均P<0.05）；与治疗前比，治疗4周后两组患者瘦体质量比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者心功能及胰岛功能比较 与治疗前比，治疗4周后两组患者LVEF、HOMA-β水平升高，观察组更高；两组患者HOMA-IR、LVEDD水平降低，观察组更低，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应比较 观察组患者不良反应总发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

肥胖是导致2型糖尿病的最主要的原因之一，主要是由于肥胖会引起脂肪细胞增生、肥厚，脂肪细胞新陈代谢产物增加，使得骨骼肌胰岛素的敏感度下降，形成胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗则会增加新陈代谢异常，导致脂肪细胞加速聚集，最后产生恶性循环。门冬胰岛素能够通过结合胰岛素受体，刺激外周葡萄糖摄取，减少肝脏葡萄糖生成释放，达到对血糖水平的控制。但2型糖尿病需终身治疗，使血糖水平始终保持平稳，降低并发症发生可能，而降糖药物的长期使用可能会导致患者体内胰岛素敏感性降低，产生耐药性，进而影响降糖效果^[4]。

达格列净能够通过降低肾脏对葡萄糖的重吸收，使尿糖排泄增加，并能够在消化过程中，延缓葡萄糖的生成、吸收进程，从而控制血糖，是近年來受到广泛关注的新型口服降糖药物^[5]。门冬胰岛素与达格列净两者联合，一方面能够抑制葡萄糖来源，另一方面增加了葡萄糖排泄，降糖效率更高。人体内脂肪含量过高会导致脂肪细胞增生肥大，其代谢产物对于骨骼肌的胰岛细胞传导具有抑制作用，进而引发胰岛素抵抗，导致葡萄糖无法被细胞充分利用，长期在血管内堆积引发血糖升高，而减重降脂可使脂肪细胞的代谢活动力降低，对骨骼肌胰岛细胞传导的抑制作用减弱，胰岛素抵抗也会相应降低，从而能够更好地控制患者血糖水平。达格列净能够增加尿糖排泄，将血液中多余的葡萄糖通过尿液排出体外，从而起到降低血糖的作用，而葡萄糖是机体热量的主要来源，尿糖排泄的增加会导致体内葡萄糖水平降低，热量无法满足新陈代谢所需热量，此时机体脂肪分解以进行供能，从而在控制血糖的同时，改善体脂情况^[6-7]。本研究中，与治疗前比，治疗4周后对照组患者全身总脂肪量呈上升趋势，观察组患者全身总脂肪量及两组患者FBG、HbA_1c水平呈现下降趋势，且观察组更低，治疗4周后两组患者瘦体质量比较无明显差异，提示以达格列净联合门冬胰岛素进行治疗可有效降低脂肪总量，且对肌肉组织影响较小，能够更好地控制血糖水平。

心脏是糖尿病较常累及的靶器官，这是由于人体会加速生成晚期糖基化终末产物，其能够增加血管通透性，引发血管的病理改变，不仅会导致冠状动脉损害，还可能引起心肌细胞损伤，同时可累及支配心脏的神经，导致心功能受损^[8]。本研究中，与治疗前比，治疗后两组患者LVEF、HOMA-β水平呈升高趋势，观察组更高；两组患者LVEDD、HOMA-IR水平降低，观察组更低，观察组患者不良反应总发生率与对照组比较无明显差异，提示肥胖2型糖尿病患者以达格列净联合门冬胰岛素进行治疗改善患者心功能水平，增加胰岛素敏感性，且不会增加药物使用不良风险，较为安全。由于达格列净与临床其他降糖药物不同，并不依赖于胰岛素对血糖进行控制，从而能够有效减轻胰岛β细胞负担，降低其细胞毒性，起到保护作用，致使胰岛功能得到改善；达格列净药物靶点为肾小管，其除了能够抑制葡萄糖的重吸收，同样对钠离子的重吸收也有一定的抑制作用，能够增加钠向远端小管的输送，从而降低心脏前负荷和后负荷，并下调交感神经活性，控制血压水平，进而达到改善心功能的目的^[9]。除此之外，饮食调整及运动治疗在肥胖2型糖尿病的治疗中也至关重要，饮食控制除能够帮助患者降低体质量外，也能够减轻胰岛β细胞负担，有利于β细胞功能恢复达到控制血糖的目的，而运动则能够增强身体对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，并改善糖耐量及血糖水平，二者相互配合，更好地控制血糖水平，延缓疾病进程^[10]。

综上，肥胖2型糖尿病患者以达格列净联合门冬胰岛素进行治疗可有效降低脂肪总量和血糖水平，改善心功能水平，增加胰岛素敏感性，且安全性良好，值得推广。

参考文献

[1]唐莫宗， 黄堃， 吕国红， 等. 老年初诊2型糖尿病应用门冬胰岛素30联合二甲双胍的临床治疗效果[J]. 空军医学杂志， 2020， 36（4）： 325-328.

[2]甄霞， 顾红燕， 文祯， 等. 达格列净联合胰岛素治疗特定2型糖尿病住院患者的疗效与安全性分析[J]. 中国医院药学杂志， 2019， 39（4）： 385-389.

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志， 2021， 13（4）： 315-409.

[4]李蕊， 金晓娜， 张党锋. 维格列汀联合门冬胰岛素30注射液对肥胖型2型糖尿病患者胰岛 β细胞功能及血清糖化血红蛋白水平的影响[J]. 武警医学， 2019， 30（6）： 499-502.

[5]石红， 党静， 何继瑞. 达格列净对肥胖型2型糖尿病患者血糖波动的影响 [J]. 中国临床药理学杂志， 2021， 37（21）： 2867-2869， 2874.

[6]张馨允， 许颖， 张景义. 氟伐他汀联合达格列净对中心性肥胖2型糖尿病患者糖脂代谢及miR-192、miR-26a、miR-221水平的影响[J]. 疑难病杂志， 2021， 20（8）： 779-784.

[7]梁宇，焦秀敏，张星光，等.达格列净对超重2型糖尿病患者脂联素水平和体脂分布及骨矿含量的影响研究[J]. 中国全科医学， 2021， 24（21）： 2655-2660， 2668.

[8]牛璐， 贺枫， 雒杲， 等. 肥胖评价指标对2型糖尿病患者心脏结构和功能影响的研究[J]. 中国糖尿病杂志， 2022， 30（12）： 881-886.

[9]张岩， 陈琰， 石雪， 等. 达格列净联合门冬胰岛素30治疗2型糖尿病的临床疗效[J]. 临床与病理杂志， 2018， 38（7）： 1488-1492.

[10]司梅，王惠琴，黄云波. 低热量饮食干预与有氧运动干预对早期2型糖尿病肥胖患者胰岛素水平及人体成分的影响[J].中国实用护理杂志， 2022， 38（3）： 229-234.

作者简介：陈秋，大学本科，主管药师，研究方向：临床药学。

通信作者：耿庆荣，大学本科，副主任医师，研究方向：内分泌科。E-mail：kaixin8369@126.com