基于数据挖掘分析卢秉久教授辨治代谢相关脂肪性肝病经验*

李 偲 郑佳连 卢秉久△

1.辽宁中医药大学第一临床学院 (辽宁 沈阳,110032) 2.辽宁中医药大学附属医院

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)既往被称为“非酒精性脂肪性肝病”,国际专家小组在2020年宣布其正式更名并修订了全新的肯定性诊断标准。目前成年人MAFLD的患病率在全球范围内均呈较大的上升趋势,亚洲人群患病率已逼近30%[1],严重危害了人民的健康安全,也给国家及社会带来了巨大的医疗经济负担。现有的共识及指南都认为生活方式干预依然是MAFLD的治疗基石[2],内科药物治疗主要涉及保肝降酶药、胰岛素增敏剂、维生素E、减肥降脂药及中医药等[3],寻求更好的诊治策略也已成为公共卫生事业中亟待解决的问题。传统中医古籍对本病的病名并无记载,但根据其临床症状,现代中医学者普遍将其归属于“肝癖”“肥气”“胁痛”等范畴[4]。早期MAFLD不易察觉,门诊患者往往以胁痛、痞满、不寐、便溏等表现就诊,呈现出了高度的异质性。在缺少相关特异性诊断方法的当下,本病的早期发现与治疗仍存在困境。近年来,中医药的整体观念和多成分-多靶点-多通路的作用特点已被逐步认可,更有越来越丰富和深入的系统化研究,证明其在人体多系统疾病的整体治疗方面极具优势。卢秉久教授系辽宁省名中医,国家第6、7批名老中医药专家经验传承指导教师,首批国家中医优秀临床人才,从事中医药治疗肝病工作40余年,在中医药治疗MAFLD领域有着显著的临床疗效及丰富的科研积累。将其辨治本病的临床病例资料进行归纳,经由数据挖掘等方法分析总结,旨在传承名中医的学术思想、为本病的临证遣方及新药新方的开发运用提供有迹可循的数据支持。

1 资料与方法

1.1 数据来源 选取2020年6月至2022年6月就诊于辽宁中医药大学附属医院肝病门诊,并由卢秉久教授亲自诊治的患者,于其中筛选出满足条件的有效病例329例,纳入首诊处方329首。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考2020年《MAFLD新定义的国际专家共识》[5],基于肝脏的组织学、影像学及血液生物标志物证据,同时合并超重/肥胖(亚洲人群BMI>23 kg/m2)、2型糖尿病(广泛认可的国际标准)、代谢功能障碍(存在至少两项代谢异常风险因素)3项条件之一者。中医证型诊断标准参照《肝癖(非酒精性脂肪性肝炎)诊疗方案》[6]和《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见》(中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会2017)[7]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合上述MAFLD诊断标准;②年龄18～75岁,能独立配合病例信息采集;③基本资料、相关检查、中医四诊及处方信息等记录均完整可信;④按正确服药规定服用卢教授所开具处方,且以MAFLD为首要治疗目的;⑤复诊后确有临床效果,且只纳入首诊病历处方。排除标准:①危急重症患者;②合并肝脏占位性病变、肿瘤、造血功能异常、严重心脑血管及肺、肾等原发疾病者;③妊娠及哺乳期妇女;④患有精神类疾病,无法配合信息采集者。

1.4 研究方法

1.4.1 信息采集与录入 由双人负责采集与筛选纳入病例信息,并建立“卢秉久教授MAFLD数据库”。数据库内容包括患者姓名、性别、年龄、身高、体重、饮酒史、既往史、理化检查、中医四诊及处方用药等。

1.4.2 数据整理与清洗 运用Excel软件将收集得来的一般资料、相关检查指标、合并病情况、主诉、舌脉、中医证型及处方中药进行分类整理。中药名称及性味归经依照2020年版《中华人民共和国药典》规范化处理,如“文术”录入为“莪术”;炮制方法不同的同一药物应标明炮制方法以区分,如“姜半夏”与“法半夏”;组合概念拆分化,如脉象“沉细”录入为“沉脉”“细脉”等。最终再由第三人负责核对上述数据的准确性。

1.5 统计学方法 对整理得出的一般资料、合并病、中医四诊等信息进行频次频率统计,分析高频数据及相关性;对每种中药的使用及功效进行频次频率统计,分析总结数据库中的高频药物;对数据库所包含的中药基于Apriori算法运用SPSS Modeler 18.0进行关联分析并绘制网络图;运用SPSS Statistics 25对数据库中的高频药物进行聚类分析,并以树状图的方式将数据结果可视化展示。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 性别年龄 本研究共纳入病例329例,其中男性189例(57.45%),女性140例(42.55%)。年龄中位数为47岁。男性患者年龄段在40～49岁占比最高(29.62%),女性患者年龄段在50～59岁占比最高(32.14%),见表1。

表1 不同年龄段男女患者占比情况 [例(%)]

2.1.2 体质指数(BMI) 参考MAFLD指南及国际通用标准划分BMI范围。BMI≤18.4为消瘦、18.5≤BMI≤23.0为正常、23.0

表2 不同BMI男女患者占比情况 [例(%)]

2.1.3 彩超诊断 329例患者就诊时彩超诊断脂肪肝为轻度185例,中度106例,重度38例,分别占总病例数的56.23%、32.22%和11.55%。分析不同性别患者的脂肪肝严重程度,占比排名均为轻度最高、中度其次、重度最低。见表3。

表3 脂肪肝不同严重程度男女患者占比情况 [例(%)]

2.1.4 合并病 共出现7种肝内系统合并病,总频次259次。其中胆结石68例(20.67%)、肝囊肿48例(14.59%)、病毒性肝炎45例(13.68%)、慢性胆囊炎43例(13.07%)、胆囊息肉34例(10.33%)、肝纤维化20例(6.08%)、自身免疫性肝病1例(0.30%)。共出现22种肝外系统合并病,总频次476次。见图1。

图1 肝外系统合并病情况及患病率

2.2 中医四诊资料统计

2.2.1 主诉症状 329例中,主诉涉及的病名共10种,包括肝功能异常、胁痛、体检脂肪肝、痞满、不寐、水肿、胃脘痛、腹痛、眩晕、便秘。就诊时自述无异常症状的患者包括肝功能异常者和体检脂肪肝者共计178例,二者合占总病例数的54.10%。见表4。

表4 患者主诉涉及病名

2.2.2 舌象表现 涉及舌质表现共9种,总频次595次;舌苔表现共8种,总频次345次。见表5。

表5 MAFLD患者舌质、舌苔情况

2.2.3 脉象表现 涉及脉象共7种,总频次611次。出现沉脉、细脉、滑脉、弦脉、弱脉、尺弱脉、数脉分别为288(87.54%)、130(39.51%)、90(27.36%)、78(23.71%)、15(4.56%)、8(2.43%)、2(0.61%)次。

2.2.4 证型 基于2017年版《诊疗共识》[7]将MAFLD的中医临床辨证分为四型:肝郁脾虚证、痰浊内阻证、湿热蕴结证和痰瘀互结证。出现频次最高的是痰浊内阻证126例(38.30%),其次为痰瘀互结证102例(31.00%),肝郁脾虚证71例(21.58%),湿热蕴结证30例(9.12%)。

2.3 处方资料统计

2.3.1 药物频次 本研究纳入处方329首,共涉及164种中药,累计使用药物频次为4 983次。平均每方使用药味数15个,最多方剂药味个数为21个,共出现3次;最低药味个数为8个,仅出现1次。设定使用频次≥100次、频率≥30%者为高频药物,进一步统计得出中药12味,其中使用频率超过半数者6味,降序排列为苍术、白术、茯苓、陈皮、柴胡、车前子,见表6。

表6 处方中的高频药物

2.3.2 药物功效 将涉及中药按照药物功效分类,并以出现频次由高到低进行排序,其中频次≥500次、频率≥10%的功效类别共6种,包括补虚药、化湿药、利水渗湿药、理气药、活血化瘀药和清热药,分别占总药频的17.78%、12.68%、11.58%、11.14%、11.06%及10.19%,见表7。

表7 中药功效分类排名前10

2.3.3 药物关联性分析 设定强链接的共现次数≥35次,弱链接的共现次数≤15次,最终得出包括强中弱链接在内的4 939条中药两两关系链,绘制药物之间的复杂网络关系图,见图2。

图2 药物之间的复杂网络展示

设定置信度≥80%,支持度≥10%,最大前项数2,对所涉及的164味中药进行Apriori关联算法分析后,得出372条关联规则。为确定各组中药组间关联规则的核心共现网络,进一步筛选同时满足支持度、置信度百分比均不小于中位数且提升度≥1.25的18个药组作为主要研究对象,按照置信度降序排列,见表8。

表8 核心药组的关联规则情况

2.3.4 聚类分析 筛选提取出药物频次降序排名前30的中药数据进行系统聚类分析,设定最小聚类数为5,最大聚类数为10,分析总结得出如下6项聚类结果,见表9、图3。

图3 聚类分布树状图

表9 聚类分布药物组成

3 讨论

本研究结果显示MAFLD患病率男性略高于女性,患者年龄集中在40～59岁,男女患病均以中年人居多。93.01%的患者BMI超过正常水平,肥胖患者更是超过半数,这可能与雌激素水平及男女全身脂肪分布差异相关。有研究表明雌激素在中枢能量及外周组织脂肪代谢调控中起重要作用[8],机制可能与其受体的分布及功能有关。肥胖通常伴随的胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和肠道菌群失调等都与MAFLD的发病机制密切相关[9]。半数以上的患者就诊时主诉无明显异常,56.23%患者就诊时彩超提示轻度脂肪肝,这证实了MAFLD起病隐匿,早期较少有特异性症状体现,患者的就诊原因往往以理化检验结果异常为主。研究显示最常见的肝内系统合并病为胆结石(患病率20.67%)、慢性胆囊炎和胆囊息肉的患病率分别为13.07%和10.33%。一项关于7 364名健康体检人群脂肪肝合并胆囊疾病的研究表明,胆囊疾病在脂肪肝患者中的患病率显著高于无脂肪肝人群,不良生活习惯、性别年龄和低密度脂蛋白都是其独立危险因素[10]。值得注意的是,本研究中心脑血管疾病是除高脂血症、高血压和糖尿病外出现频次最高的肝外系统合并病。MAFLD具有高度的异质性,不同患病个体有着不同的临床进展与表现,但均有进一步并发心脑血管事件和进展至肝硬化、肝细胞癌的风险[11]。而越来越多的证据表明MAFLD是一种多系统疾病,虽然2型糖尿病是最常见的合并病,但心血管疾病却是其首要的致死因素[12],且MAFLD本身亦会使个体发生不良心血管事件的概率上升,二者之间关系十分紧密。指南明确提出,本病的理想治疗方法不仅要有效减轻肝脂肪变及其相关肝损伤,还应该改善患者并存的代谢和心血管危险因素及并发症[2,5]。由此可见“肝心同治”思想或可成为指导新药研发及临床用药、评价临床疗效及观测疾病预后的理论基础。

祖国传统医学认为本病属于“胁痛”“肝癖”“积聚”之类[13],早期以肝气郁结、湿热阻络为主,久则脾气虚弱、阳气虚衰、痰瘀交阻,呈本虚标实之候[14]。卢秉久教授传承名医王文彦先生学术思想,复40余年临床经验积累,认为本病病机主要在于“浊瘀互结”。食饮不节损伤脾气、劳逸失调损伤阳气、情志不畅损及心肺、体虚不足伤及肝肾,上述多种病因均可导致机体脏腑功能失调,水液代谢紊乱、痰饮水湿等异常的病理产物便随之而生。“浊”者本义与水相关,为水不清不净,也泛指空气不清新、不明澈,又可引申为混乱与污浊。若将人体视为一个有机整体,所有代谢相关的物质也应明辨清浊,郁结不畅之气可归为“浊气”,痰饮水湿瘀等邪可归为“浊质”。异常病理产物在体内蓄积,阻碍气机的正常运转,气不畅则血不行,血不行则脉不通,瘀血与浊邪在脉道交阻,进而影响全身的物质代谢功能,二者贯穿疾病始终。本病早期以“浊气”致病为主,本研究71.43%的患者舌质表现为淡红舌,而舌苔主要为白腻苔和薄白苔,这提示脏腑津液损伤较轻;疾病中期“浊质”影响加深,暗滞舌与齿痕舌的高占比体现出了痰瘀致病的特点;晚期患者浊瘀交结深重但正气亦虚,气血推动之力受损,脉象表现偏于沉细。虽言疾病分期,但本病致病因素广泛、病程表现多变,“浊邪瘀血”致病变化多端,不可拘泥于既有的分期与证型诊断,应更多辨别“浊气”与“浊质”的感邪轻重及其与重要兼证的相互关联。由此确立本病“祛湿化浊,活血通脉”的治疗原则,于临床治疗MAFLD患者收效显著。

用药方面,出现频次最高的单味药为苍术,其麸炒后有效成分苍术苷A增量。研究显示苍术苷A可以通过调控甘油酸与L-苏氨酸的代谢,影响甘油酯及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢,从而缓解代谢紊乱,达到治疗湿阻中焦的作用[15]。从药效分析来看,补虚药占比最高,化湿、利水、理气、活血和清热药等次之且占比相似。代表性的核心药组包括“黄芪+茯苓+桂枝”“郁金+柴胡”“红曲+陈皮”“太子参+白术”等,可与高频药物聚类分析得出的六类新处方互相印证。其中“鸡内金、海螵蛸、炙甘草、厚朴、竹茹、黄连、太子参”的配伍常用于消化系统合并病患者。浊瘀交阻使得肝气不舒、脾气不畅,因而妨碍胃肠,患者常兼痞满、胃痛、溏泻等症。鸡内金、海螵蛸用以固护胃肠黏膜;厚朴、甘草可以燥湿化痰,和中除满;竹茹、黄连取温胆汤之意,在祛湿的同时亦清胆腑虚火,除烦安神,既病防变;太子参与白苍术配伍更是补脾益气的首选药组。而“柴胡、枳实、郁金、赤芍”等配伍常用于胆囊(道)或心脑血管合并病的患者,柴胡疏肝解郁、退热补阳,是肝胆系统疾病常用引经药;枳实与赤芍合用,可增破气消积、活血化瘀之功;郁金具有保肝利胆、祛瘀止血之效,以上药物于临床均应用广泛且见效甚佳[16-18]。

卢秉久教授对于理化检查尚未见异常的MAFLD早期患者除进行健康宣教外,常嘱以泽泻、决明子、红曲、山楂等作代茶饮[19];对于痰浊内阻证的患者常予荷叶、豆蔻以利湿化浊;对于湿热蕴结证的患者常加大黄、黄连等清热祛湿;肝郁脾虚证患者则加用炙黄芪、白术等兼顾补虚。肝主疏泄、调畅气机,陈皮等理气药物的使用对于“化浊通脉”有着重要的辅助作用,同时良好的情绪有助于气机的通畅,因此对于所有肝病患者,卢师在用药治疗的基础上,同样关注着患者不良情绪的调节,始终强调心理健康与生理健康的同等地位。

综上所述,卢秉久教授认为MAFLD的关键病机在于“浊瘀互结”。临床辨证时强调区分“浊气”与“浊质”的深浅轻重,认为脉道不通贯穿疾病始终。治疗上以“祛湿化浊,活血通脉”为大法,抓住主要矛盾辨证而治,对于重要兼证精巧选药,以达到“肝胃同调、肝心同治、气机畅达”等目标。