基于FAERS 数据库对奈拉替尼不良事件的分析研究

王淑萍 涂丽丹 胡庆庆 郑春梅 李爱武

乳腺癌位居全球女性因癌症死亡病因首位, 2020 年全球乳腺癌标化死亡率为13.6/10 万［1］。1990～2019 年中国女性乳腺癌发病和死亡风险呈逐年上升趋势［2］,严重危害妇女的身心健康, 也给家庭和社会带来沉重的疾病负担。人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)2 由致癌基因ErbB2 编码［3］,20%～30%的乳腺癌患者显示HER2 基因扩增和过表达, 其阳性表达是乳腺癌预后不良的指征。HER2 阳性乳腺癌侵袭性强, 患者预后较差, 有效的抗HER2 靶向治疗成为改善患者预后的重要手段［4］。奈拉替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 2017 年7 月获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市, 并于2020 年4 月在中国批准上市。2021 年中国乳腺癌诊治指南与规范推荐［5］, 对已完成曲妥珠单抗治疗且存在复发风险的HER2 阳性乳腺癌患者, 可考虑给予1 年奈拉替尼强化治疗。奈拉替尼的作用机制为通过抑制HER1、HER2 和HER4 受体磷酸化, 还可阻断PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/ERK［6］途径的下游信号传导发挥抗肿瘤活性。因奈拉替尼上市时间短, 其安全性数据源于临床试验研究, 目前尚无上市后基于大数据的不良事件信号的系统性研究。本文通过提取美国FDA 不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system, FAERS)中药品不良事件(adverse drug events, ADE)报告数据, 利用比例失衡法中的报告比值比(reporting odds ratio, ROR)法和比例报告比值(proportional reporting ratio, PRR)法对奈拉替尼的ADE信号进行挖掘和分析, 预警其潜在的不良反应, 以期规避临床用药风险, 保障患者的用药安全。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据基于FAERS 数据库, 其数据来源为报告者自发呈报, 通常每季度更新1 次。因奈拉替尼首次上市时间为2017 年7 月, 故本研究从FAERS 数据库中提取2017 年第3 季度～2022 年第3 季度共21 个季度ASCⅡ原始数据, 将所得资料导入Microsoft Office Access 2019 数据库中, 使用DEMO 数据表去除重复报告, 排除无法判断的ADE 如超说明书用药、使用问题、药品的质量问题等, 共得到ADE背景信号26761299 例。以药品通用名“Neratinib”和商品名“Nerlynx”为检索词, 对去重后的数据库“drugname”字段进行模糊匹配, 从中筛选出以奈拉替尼为首要怀疑药物的ADE 报告, 共涉及1611 例患者,共5098 例次, 并提取相关数据进行分析。

1.2 数据标准化 采用《ICH 国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)首选术语(preferred terms, PT)对以奈拉替尼为首要怀疑药物ADE 名称进行编码, 映射到对应的系统器官分类(system organ class, SOC), 对ADE 描述用语进行规范化和汉化。

1.3 数据挖掘方法 比例失衡法是目前国内外常用的ADE 分析方法, 其检测原理：在提取时段的数据库中, 当目标药物的某一事件发生比例明显高于该数据库的背景频率, 且达到了一定阈值或标准, 则提示生成一个信号, 信号数值越大表示信号越强, 即目标药物与目标ADE 之间关联性越强。考虑比例失衡法灵敏度较高, 可能出现假阳性信号。本研究数据挖掘方法是在比例失衡分析法四格表的基础上, 采用ROR 法和PRR法, 筛选出同时满足2 种方法阈值的信号, 以减少假阳性信号, 提高结果的可靠性。阳性信号标准：不良事件报告数≥3, ROR 法的95%CI 下限>1, PRR 法的PRR值≥2 且χ2≥4［7］。

2 结果

2.1 奈拉替尼不良事件报告的基本特征 从FAERS数据库中提取2017 年第3 季度～2022 年第3 季度共21 个季度ADE 报告, 经数据去重和排除无法判断的ADE 后, 共提取到以奈拉替尼为首要怀疑药物的不良事件报告5098 例次, 包括627 种ADE, 涉及1611 例患者。从已知数据来看女性(3.66%)多于男性(0.25%)；年龄多分布于40～65 岁(2.11%), 但由于数据库中性别和年龄信息缺失的报告较多(>90%), 仍需进一步研究验证。报告国家以美国报告例数最多, 共报告1443 例,占89.57%；报告者以药剂师为主, 共报告554 例, 占34.39%；结局以严重ADE 报告中的住院或住院时间延长为主, 共报告319 例, 占19.80%。见表1。

表1 1611 例患者奈拉替尼ADE 报告的基本特征(n, %)

2.2 ADE 信号挖掘结果 对以奈拉替尼为首要怀疑药物的ADE 进行筛选, PT 报告总数为5098 例次；采用ROR 法和PRR 法进行筛选, 对ADE 逐一进行信号检测, 最终挖掘出有效信号83 个。在有信号的PT 中,按照发生频次(a 值)和ADE 信号强度(ROR 法值的95%CI 下限)对前30 位ADE 分别进行排序。见表2。在阳性信号中, 报告数较多的ADE 为腹泻、恶心、疲乏、便秘、呕吐等, 而相关性较高的ADE 为蜂窝织炎、腹泻、厌食、腹胀、便秘、甲折断、叶酸缺乏等。

表2 奈拉替尼信号频次和信号强度排序前30 位的ADE 信号(例次)

2.3 ADE 风险信号累及系统器官分类 通过ROR 法和PRR 法筛选出同时满足2 种方法阈值的有效信号83 个, PT 报告3403 例次, 共涉及15 个SOC。参照各SOC 下ADE 总例数进行排序, 排名前3 位的分别为胃肠系统疾病(1989 例次, 58.44%)、全身性疾病及给药部位各种反应(530 例次, 15.57%)和代谢与营养类疾病(291 例次, 8.55%)；信号检测结果显示胃肠系统疾病(23 个)信号数最多, 其次为皮肤及皮下组织类疾病(10 个)和良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)(8 个)。对比奈拉替尼药品说明书, 挖掘到未列入说明书ADE 共56 个。见表3。

3 讨论

本研究通过提取FAERS 数据库中的ADE 报表数据, 采用比例失衡法对奈拉替尼上市后的ADE 信号进行挖掘和分析。采用ROR 法与PRR 法2 种方法进行数据挖掘, ADE 信号主要集中在胃肠系统疾病、全身疾病及给药部位各种反应、代谢与营养类疾病等方面, 与说明书收录内容基本一致, 证实本研究方法的可靠性。

3.1 ADE 累及系统器官分类特点 研究结果显示, 奈拉替尼共检测出83 个ADE 信号, 涉及15 个系统器官分类, 其中胃肠系统疾病的ADE 例次最多, 其次为全身疾病及给药部位各种反应和代谢与营养类疾病。胃肠系统疾病是说明书中记录的最常见不良反应。此次研究还检测到胃肠炎、胰腺炎、呕血、腹水等少见的胃肠道ADE, 提示在治疗过程中如发现此类疾病, 应考虑药物引起的相关性可能。在全身性疾病及给药部位各种反应中频率最高的为疲乏, 此为说明书记录的常见ADE, 其次为死亡和疾病进展。奈拉替尼为小分子靶向药, 用药患者均为癌症患者, 推测是由于部分患者发生肿瘤进展或超过总生存时间至死亡, 原发疾病未得到控制而导致的。代谢与营养类疾病中检测到脱水、低钾血症、电解质紊乱等可能诱发严重ADE 的信号,提示临床在用药时应重视, 关注患者生命体征和检测血液指标。

3.2 新的ADE 信号特点 本研究共挖掘出56 个说明书未收录的ADE 信号, 占比67.47%, 可见通过对FAERS 数据库的挖掘, 可发现一些新的ADE 信号, 弥补药物安全性数据的不足, 其中涉及代谢与营养类疾病(低钾血症、叶酸缺乏、电解质紊乱)和各类检查(血肌酐升高、血铁降低)可通过定期检测血液指标进行预判, 一旦发现相关ADE, 及时采取相应干预措施。本研究重点关注其他未引起注意的新ADE 信号, 如神经系统疾病和肾脏及泌尿系统疾病等, 虽未在说明书中提及, 但报告频次较高。神经系统疾病主要表现为嗜睡、周围神经病变、味觉障碍和味觉丧失, 研究显示［8］, 药物诱发的周围神经病变, 通常以手脚麻木、刺痛、疼痛、冷敏感性和运动障碍等为主要表现, 可能是由于药物对神经元的神经毒性作用引起的, 呈剂量限制性毒性, 但对奈拉替尼引起周围神经病变的机制尚不明确。肾脏及泌尿系统疾病主要表现为肾功能损害、膀胱炎、排尿障碍等, 日常关注患者是否有尿频、尿急、尿不尽、尿量减少等症状, 加强肾功能监测,以便及时发现ADE。另外有8 个新ADE 信号来自良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状), 由于恶性肿瘤具有局部浸润和易转移的特点［9］, 很难确定肿瘤转移与肿瘤进展是否由奈拉替尼引起, 考虑为药物疗效不佳或耐药, 而并非ADE。本研究还挖掘出皮肤及皮下组织类疾病项下掌跖红斑感觉异常综合征、指甲障碍、甲剥离和毛发生长异常未收录在说明书中, 研究显示表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)在表皮和毛囊起增殖作用［10］, 可刺激皮肤表皮生长、抑制分化、加速伤口愈合, 奈拉替尼在抑制HER2 受体磷酸化的同时, 还具有抑制EGFR通路的作用, 进而抑制表皮和毛囊的生长, 从而导致多种皮肤和毛发相关不良反应的发生, 建议指导患者平时注意滋润皮肤, 避免过度暴露在阳光下, 保护好指甲, 避免接触皮肤刺激物。

3.3 信号较强的ADE 采用ROR 法与PRR 法同时挖掘, 对信号频次和信号强度排名前30 位的ADE 报告进行分析。由表2 可知, 在报告数或信号强度前30位PT 中出现了腹泻、恶心、呕吐、脱水、肝酶升高、蜂窝织炎等可能诱发严重ADE 的信号。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应, 与临床试验(ExteNET 研究)结果一致［11］, 研究显示奈拉替尼引起腹泻的机制可能与诱发回肠黏膜损伤、炎症及改变肠道微生物菌群有关［12］, 用药期间应关注腹泻次数、大便性状和患者体征变化。严重的腹泻可能引发脱水、电解质紊乱等并发症, 建议在治疗前56 d 使用止泻药洛哌丁胺进行预防［6］, 如出现脱水情况, 应及时补液, 维持水电解质平衡。严重的恶心、呕吐可能引起患者食欲下降、厌食和营养不良［13］。在使用奈拉替尼过程中, 如发生恶心、呕吐, 建议选用5-羟色胺3 受体拮抗剂、神经激肽-1 受体拮抗剂和地塞米松等止吐治疗［14-19］, 并建议患者少食多餐、清淡饮食。奈拉替尼主要经细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代谢, 还可引起肝酶升高, 引发肝功能异常, 部分患者可伴疲乏、易倦、嗜睡等全身症状［4］, 建议用药时定期检测肝功能, 并指导患者避免与CYP3A4 抑制剂或西柚汁同时服用, 避免增加奈拉替尼血药浓度和不良反应。蜂窝织炎虽然报告数不多但风险信号较强, 且记录在药品说明书中, 说明其与奈拉替尼的相关性较强, 用药时应多加注意是否出现此不良事件, 并及时采取相应的临床干预。

综上所述, 本研究利用ROR 法和PRR 法对FAERS数据库中奈拉替尼ADE 信号进行挖掘与分析, 发现奈拉替尼的ADE 信号主要集中在胃肠系统疾病、全身疾病及给药部位各种反应、代谢与营养类疾病等方面,这与说明书记载基本一致。但本研究还发现神经系统疾病(嗜睡、周围神经病变、味觉障碍、味觉丧失)、肾脏及泌尿系统疾病(肾功能损害、膀胱炎、排尿障碍、肾功能异常)及低钾血症、叶酸缺乏、电解质紊乱、掌跖红斑感觉异常综合征、甲剥离等新的ADE 信号,同时还观察到严重的ADE 信号, 如脱水、胰腺炎、呕血、腹水、蜂窝织炎等, 应引起临床重视。研究结果可在一定程度上补充奈拉替尼的安全性数据, 进而有效降低临床用药风险。