老年阻塞性睡眠呼吸暂停合并认知功能障碍患者睡眠及脑功能状态特点

覃丽霞, 钟清清, 陆怡安, 唐彬鋆, 施令丽, 潘凤锦, 梁碧芳, 陈柔君, 赵明明

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间嗜睡为主要临床表现[1]。全球30～69岁人群中,估计9.36亿人患OSA。中国的OSA(AHI≥5次/h)人数有1.76亿[2]。OSA可引起低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱,导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2型糖尿病等多器官、多系统损害[3-4]。睡眠结构破坏、低氧血症等均可影响患者认知功能,造成认知功能障碍[5],与记忆、执行功能、注意力和视觉空间认知功能受损相关[6-9]。老年OSA很常见,特别是在65岁以后,据估计其患病率至少为20%[10]。尽管人们对OSA及其后果的认识越来越深入,但根据中国睡眠研究会调查,中国的OSA诊断率较低,仅1%左右[11]。一项纳入6项前瞻性研究(212 943名参与者)的荟萃分析结果显示,在3～15年的随访中,成年OSA患者出现显著认知衰退或痴呆的风险较正常人群高出26%[9]。因此,积极地评估OSA患者的认知情况,了解OSA合并认知功能障碍患者的睡眠、精神心理及脑功能状态,并进行有效的干预,对延缓OSA认知功能障碍有重要意义。本研究通过探讨老年OSA合并认知功能障碍患者睡眠及脑功能状态特点,有助于临床医师早期发现高危人群并采取有效措施,以达到预防认知功能损伤和延缓认知功能损伤进程的目的。

1 对象与方法

1.1研究对象 招募2022年2月至2023年10月在广西壮族自治区人民医院广西睡眠呼吸疾病诊疗中心就诊的OSA患者102例,年龄(69.87±4.95)岁。纳入标准：(1)年龄>65岁;(2)经多导睡眠监测,呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h的OSA患者。排除患肿瘤、外伤、自身免疫病及其他重大疾病患者。所有研究对象均知晓本研究内容并签署知情同意书。本研究获广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准(伦理-KY-GZR-2022-021)。

1.2量表评估及分组 所有研究对象由专业医师进行量表评估,包括焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)、症状自评量表(Symptom Checklist 90,SCL90)评估患者的情绪状态。通过匹兹堡睡眠量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评估患者的睡眠质量。这些量表分数越高,表示对应症状越严重。简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination Scale,MMSE)是评估老年人群认知功能损伤程度的简易量表,MMSE评分27～30分为认知功能正常[12]。据此,本研究将评分<27分的患者归为OSA合并认知功能障碍组(60例),≥27分者为单纯OSA组(42例)。定向力评分为MMSE量表的第1题(今年是哪一年?)与第2题(你住在哪个省?)的总分之和;记忆力评分为MMSE量表的第3题(复述三样物品)得分;注意力和计算力评分为MMSE量表的第4题(计算题)得分;回忆能力评分为MMSE量表的第5题(回忆复述三样物品)得分;语言能力评分为MMSE量表的第6题至第11题(命名能力、复述能力、阅读能力、三步命令、书写能力和结构能力)得分总和。

1.3脑功能状态评估 脑功能状态测量采用无创伤、非侵入式检测方法,采用多功能组合式监护仪(黑龙江华翔科技开发有限公司,HXD-Ⅰ型)对所有研究对象进行检测,清洁患者前额及耳垂部位皮肤后,连接导联,采集研究对象脑电波,从而计算相关大脑功能特征指标,包括脑耗能、脑混沌、脑惰性、氧乏指数、睡眠呼吸、情绪抵触、焦虑倾向、抑郁倾向、紧张度、睡眠指数、脑内敛、脑抑制、脑稳定、脑协调、记忆加工、外专注、内专注、脑疲劳、脑排空、反应速度、左右脑偏侧等。

1.4多导睡眠监测 采用多导睡眠监测仪(澳大利亚Compumedics公司,E-series EEG/PSG仪)对所有研究对象进行夜间8 h以上的多导睡眠监测。同步记录脑电图、眼动图、下颌肌电图、心电图、血氧饱和度、口鼻气流、胸腹呼吸运动、指脉氧、鼾声、肢体运动及体位等指标,监测时间为晚22时至次晨6时。监测结果由本院的注册睡眠技师判读,获得多导睡眠监测指标。

2 结果

2.1两组临床资料比较 两组性别、年龄、民族、OSA严重程度、吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、体质量指数(body mass index,BMI)、SAS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。OSA合并认知功能障碍组的SDS、SCL90和PSQI评分均高于单纯OSA组,MMSE评分(包括定向力、记忆力、回忆能力、语言能力、注意力和计算力评分)及饮酒人数占比低于单纯OSA组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组临床资料比较[M(P25,P75),n(%)]

2.2两组脑功能状态指标比较 两组脑功能状态指标比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组脑功能状态指标比较[M(P25,P75),分]

2.3两组多导睡眠监测指标比较 OSA合并认知功能障碍组的N2期占比和N2期睡眠时间高于单纯OSA组,非快速眼动(non-rapid eye movement,NREM)期AHI和总睡眠期AHI低于单纯OSA组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组多导睡眠监测指标比较[M(P25,P75)]

2.4MMSE评分与脑功能状态指标、多导睡眠监测指标以及其他量表评分的相关性分析结果 采用Spearman相关分析,结果显示,MMSE评分与NREM期PLM指数(rs=-0.243,P=0.014)、睡眠期PLM指数(rs=-0.237,P=0.016)、N2期睡眠时间(rs=-0.243,P=0.014)、SDS评分(rs=-0.244,P=0.014)以及SAS评分(rs=-0.218,P=0.028)呈负相关关系,见表4。

表4 MMSE评分与脑功能状态指标、多导睡眠监测指标以及其他量表评分的相关性分析结果

2.5影响OSA患者认知功能的多元线性回归分析结果 以MMSE量表总分为因变量,以NREM期PLM指数、睡眠期PLM指数、N2期睡眠时间、SDS评分以及SAS评分为自变量纳入多元线性回归分析。结果显示N2期睡眠时间与OSA患者认知功能下降有关(β=-0.019,P=0.017),见表5。

表5 影响OSA患者认知功能的多元线性回归分析结果

3 讨论

3.1睡眠不足或睡眠质量差会影响免疫系统、体重管理、葡萄糖代谢、心脑血管健康、认知能力、工作效率、心理健康和公共安全。有研究表明,睡眠参与了大脑代谢产物的产生和清除[13],包括与痴呆症发病机制有关物质的清除与代谢[14]。在老年人群前瞻性队列研究中发现了OSA与认知能力衰退或痴呆的风险之间的联系。2011年发表的一项研究显示,在298名平均年龄为82.3岁的女性中,经过4.7年的随访发现,睡眠呼吸障碍患者更有可能发展为轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)或痴呆[15]。一项国际阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)神经影像学计划研究显示,OSA与早期MCI或AD失智的发生和进展相关[16]。

3.2OSA患者在经过整夜睡眠后仍会出现日间症状,严重影响日间活动,长期如此则会导致患者的心理状态发生改变,包括易怒、疲劳、抑郁和焦虑[17]。流行病学研究表明抑郁症是痴呆的独立危险因素,可导致痴呆症患者认知功能加速衰退[18],加剧OSA带来的损伤,或对情感、认知、呼吸和自主控制区域造成额外损伤[19]。OSA伴随的神经心理合并症,会导致大脑结构和功能的改变,使患者的情绪调节大脑区域出现损伤的同时还存在额外的损伤[20]。本研究发现OSA合并认知功能障碍组的SDS、SCL-90评分均显著高于单纯OSA组,MMSE评分与SDS评分和SAS评分呈负相关关系。OSA合并认知功能障碍患者焦虑、抑郁情绪更明显,焦虑、抑郁症状越重,认知功能越差。本研究发现SAS评分与定向力、语言能力、注意力和计算力均呈负相关关系,提示焦虑症状越重,患者的定向力、语言能力、注意力和计算力越差。SDS评分和SCL90评分均与语言能力、注意力和计算力呈负相关关系,提示抑郁症状越重,患者的语言能力、注意力和计算力越差。抑郁、焦虑等情绪问题可能会加速OSA患者的认知功能减退,主要是影响患者的定向力、语言能力、注意力和计算力。

3.3OSA造成的夜间低氧影响大脑组织细胞氧供,从而使患者出现认知功能减退,一般认为夜间缺氧程度越严重,认知功能减退越明显[21]。本研究发现OSA合并认知功能障碍组NREM期AHI和总睡眠期AHI均显著低于单纯OSA组。此外在两项针对年龄>65岁和79～97岁的老年男性进行的横断面研究中,没有发现AHI与认知功能之间的关联[22-23]。以上研究提示间歇性低氧血症对认知功能的影响仍不明确,需要进一步研究明确间歇性缺氧与认知功能损伤的关系与可能的机制。

3.4睡眠片段化、慢性睡眠剥夺会对脑脊液清除有毒物质的活动造成破坏,可能产生β-淀粉样蛋白等有毒物质蓄积,影响认知功能。OSA患者睡眠结构改变如慢波睡眠(slow-wave sleep,SWS)与REM期的减少被认为与认知功能减退相关[24]。随着年龄的增长,睡眠结构发生相应的改变,SWS和REM期减少[25]。本研究发现OSA合并认知功能障碍组的N2期占比和N2期睡眠时间显著高于单纯OSA组,PSQI评分显著高于单纯OSA组,主观睡眠质量较单纯OSA组差,且两组患者N3期睡眠极少,入睡后清醒次数多。MMSE评分与NREM期PLM指数、睡眠期PLM指数、N2期睡眠时间呈负相关关系,N2期占总睡眠百分比与语言能力呈负相关关系。

3.5OSA合并认知功能障碍患者PLM指数高,导致夜间觉醒次数多,睡眠片段化,主观睡眠质量差。此外,PLM指数高提示可能存在周期性肢体运动障碍与不宁腿综合征(restless leg syndrome,RLS),而RLS是帕金森病(Parkinson′s disease,PD)早期的临床症状[26],因此临床中PLM指数高可能提示OSA患者存在认知功能损害。

综上所述,OSA合并认知功能障碍患者焦虑、抑郁情绪更明显,焦虑、抑郁症状越重,OSA患者认知功能越差。抑郁、焦虑等情绪问题可能会加速OSA患者的认知功能减退,主要是影响患者的定向力、语言能力、注意力和计算力。睡眠片段化、慢性睡眠剥夺、睡眠结构改变、主观睡眠质量差可能是导致OSA患者认知功能下降的主要因素。PLM指数高可能提示OSA患者存在认知功能损害。