常见肠道非肿瘤性疾病的诊断思路及实践

周炜洵

消化道是与体外相通的器官,受环境因素影响大,相对其他系统,消化系统非肿瘤性疾病的发生更为常见。肠道总面积大,相比食管和胃,可发生更多种类的非肿瘤性疾病。虽然大多数非肿瘤性疾病在短时间内不危及患者生命,但可能影响全身的营养状况,显著降低患者的生活质量并干扰正常的生活,也需要临床给予积极诊断和治疗。随着我国居民生活方式向工业化发达国家生活方式进行转变,炎症性肠病的发病率逐渐升高,也得到越来越多的临床医师的关注并进行积极诊治。而对该类疾病临床治疗方案的制定需要病理诊断的支持,并需与其他非肿瘤性疾病的鉴别。因非肿瘤性疾病在病理表现上无特异性形态学表现,时常令病理医师无从下手。本文现整理常见肠道非肿瘤性疾病的病理表现,总结在实践中获得的一些体会,期望为关注此组疾病的病理医师建立一些诊断思路。

1 炎症性肠病的典型病理表现

炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病,是一组免疫介导的炎性疾病。相比其他的炎症性肠病,溃疡性结肠炎的分布、形态较为鲜明,典型病例的病理形态具有较强的特点,表现为弥漫性的表浅炎症。溃疡性结肠炎一般均有直肠受累,从直肠起始,向近端结肠扩展,病变区连续,大多数仅累及结直肠,少数重症病例可累及小段末端回肠,称倒灌性回肠炎。大体表现为病变区黏膜弥漫充血、肿胀、出血,广泛浅溃疡形成,呈颗粒状外观,散在残存的黏膜岛(假息肉),而非病变区则完全正常。肠壁无明显增厚和狭窄,但病史较长者可出现肠管纤维化缩短。镜下见溃疡性结肠炎表现为弥漫而表浅的慢性活动性肠炎、隐窝结构紊乱等慢性损伤,隐窝炎、隐窝脓肿多见,广泛溃疡,但限于黏膜及黏膜下层,肌层和浆膜无病变。

克罗恩病则为节段性病变,节段可多发,可累及全消化道各个区域,最常见于回盲部和附近肠道。早期黏膜呈多灶微小的阿弗他溃疡,病变进展形成典型的系膜侧纵行溃疡,易发生多发溃疡。病变节段通常较长,肠壁增厚、肠腔狭窄,对应系膜脂肪增生包绕肠管。镜下见克罗恩病的典型表现为“全壁炎”,肠管全层均有炎细胞浸润和慢性炎细胞聚集。黏膜慢性活动性肠炎不同区域炎症轻重不一,可出现深溃疡或裂隙状溃疡。黏膜下层可水肿增宽,多灶淋巴细胞聚集,病程长者纤维组织增生。肌层和浆膜均有慢性炎细胞浸润,有时可有脓肿或瘘形成。黏膜下层及肌间、系膜均可出现神经纤维增生,有时可形成瘤样增生。较为特异的表现是出现非干酪性肉芽肿,肉芽肿较小,上皮样细胞紧密聚集,境界清楚,无融合现象,无坏死。非干酪性肉芽肿有重要的支持意义,但需了解其他多种疾病均可以出现肉芽肿,并且需排除位于溃疡腔面或破坏隐窝旁的异物肉芽肿。

典型病例的上述病理特点会比较鲜明,诊断不难。但因目前手术标本多为治疗后标本,治疗导致很多组织学表现不典型,因此诊断时需仔细对比病理表现和治疗反应等综合因素。

2 炎症性肠病的活检病理诊断

随着炎症性肠病的治疗目的由缓解症状逐渐转化为控制疾病活动和延长缓解期,以及可以应用的新药不断涌现,炎症性肠病的主要治疗方式已从外科治疗转变为内科治疗。这就导致在诊断和随访过程中获得的病理标本多为内镜下活检标本。因活检标本取材局限,仅获得黏膜和少量黏膜下层组织,体积也较小,仅为取材点局部组织,给病理诊断带来了巨大困难。

针对炎症性肠病活检标本的诊断,首先需要了解基础的病理表现。常见的肠黏膜炎症性表现为活动性炎和慢性炎。活动性炎指快速发生且易于消散的炎症,即急性炎,形态表现为中性粒细胞浸润。活动性炎较轻时中性粒细胞浸润在固有膜中,严重时可浸润至上皮,形成隐窝炎和隐窝脓肿(图1),更为严重时出现糜烂和溃疡。溃疡肉眼可见,组织学表现为黏膜破坏,出现肉芽组织。

图1 活动性炎:中性粒细胞浸润上皮形成隐窝炎(蓝箭头),并见隐窝脓肿(黑箭头)

对慢性肠炎的诊断,除了淋巴细胞、浆细胞等慢性炎细胞的增多浸润条件,还需有慢性损伤和组织再生的证据。慢性损伤的形态学表现为隐窝结构的改变和紊乱,包括隐窝扭曲、分支、疏密不等、隐窝基底与黏膜肌层分离等(图2)。隐窝基底与黏膜肌层分离,伴多量浆细胞浸润的现象称“基底浆细胞增多”,是炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎较为常见的表现。除了隐窝结构的紊乱,化生也是损伤后再生的表现,提示慢性肠炎。肠道黏膜常见的化生有幽门腺化生和潘氏细胞化生。

在炎症性肠病的活动期,病变区表现为慢性活动性肠炎,即同时存在活动性炎和慢性肠炎,既有中性粒细胞浸润,又有隐窝结构的紊乱或化生。而疾病处于缓解期或治疗后,活动性炎可以快速消散,仅剩余慢性肠炎的表现持续较长时间。

慢性活动性肠炎见于多种炎症性疾病,诊断时需结合炎症性肠病的分布特点,需要临床进行多点活检。多点活检指无论内镜下表现是否异常,均在末段回肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠等各个肠段活检取材。溃疡性结肠炎的活检特点为直肠为起始,向近段结肠连续性肠段均为慢性活动性肠炎,活动性炎和慢性损伤均较为剧烈,并且炎症均匀一致,各点、各块活检非常相像,直至超出病变区呈现正常黏膜。克罗恩病的表现为节段性病变,一般需要至少两个连续的肠段出现慢性活动性肠炎,提示较长的节段性病变,可在任何肠段出现,常见回盲部前后,也可以出现多个节段,节段间黏膜正常。活检组织内的炎症常常轻重不一,甚至可以同时出现溃疡和相对正常的黏膜。非干酪性肉芽肿对克罗恩病的诊断具有重要的支持意义,但需鉴别结核等特殊感染。

除了掌握基础的形态学表现、联系多点活检病理推测疾病分布,还需密切结合临床情况。通常需要了解患者年龄、基础疾病、起病情况和临床症状,以及活检前的干预和用药情况。炎症性疾病的病理表现,仅展示活检当时的黏膜状态,会随着病情的变化和临床干预而变化,诊断时需考虑临床干预后的影响和变化。这与肿瘤性病变的病理诊断有巨大的不同,是必需建立的思路。此外应了解炎症性疾病的病理诊断多为倾向性诊断,完全确诊需要有治疗反应作为证实。随着治疗效果而调整诊断,其实也是临床常见的情况。

3 常见其他肠道非肿瘤性疾病的典型病理表现

非肿瘤性疾病病理表现无特异性,多种疾病均有交叉重叠的病理表现,任何一个病理改变都不单一指向一种疾病。因此炎症性肠病的诊断建立必然同时伴随鉴别诊断的过程。若想清晰地进行鉴别诊断,首先需要了解常见其他非肿瘤性疾病的典型表现。

感染性疾病是消化道最常见的非肿瘤性疾病,并且治疗原则为抗感染,与炎症性肠病的治疗原则相悖。因此在开始进行炎症性肠病的免疫抑制治疗之前,应充分排除感染性疾病。消化道最常见的感染为非特异性细菌感染,表现为急性腹泻和发热,病程多为急性过程,多数呈自限性。因此非特异性细菌感染表现为明显的活动性炎,但无慢性损伤的证据。结核杆菌导致的肠结核,也好发于回盲部,为慢性炎症,因此溃疡、肠壁炎症和慢性损伤的表现均可出现,与克罗恩病鉴别困难。典型的结核溃疡为横向溃疡,病变污秽,镜下出现干酪样坏死性肉芽肿可辅助鉴别。如能通过抗酸染色找到病原体则可确诊,但阳性率较低。不典型病例的鉴别较为困难,有时需要通过试验性治疗来辅助诊断。阿米巴肠炎较为少见,但偶尔也可以遇到,且与炎症性肠病临床表现相似。阿米巴肠炎常累及盲肠和升结肠,表现为多发溃疡,活检时在渗出物中查见阿米巴滋养体则可确诊。巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)为常见的机会性感染病原体,单纯诱发肠炎少见。但因炎症性肠病患者肠黏膜屏障破坏或机体免疫功能受到抑制,易合并两者的感染。CMV肠炎表现为溃疡,镜下见体积大的红紫色CMV包涵体及结合免疫组化证实可确诊。EBV肠炎无特异性形态,积极检测EBER原位杂交对临床有支持作用。

慢性缺血性疾病常存在缺血与再通不断交替,局部呈现慢性损伤和炎症,可仅表现为溃疡,与炎症性肠病鉴别困难。其中最难以鉴别的是肠白塞氏病。白塞氏病为系统性血管炎,可累及大、中、小各种血管,临床实验室检查也无特异性指标。累及消化道的肠白塞氏病常位于回盲部,典型表现为单个深大溃疡,易穿透肌壁致局部脓肿。肠白塞氏病的溃疡境界非常清晰局限,溃疡周肠壁无明显炎症,可辅助与克罗恩病的鉴别。此外更常见的心血管疾病为基础的缺血,多见于老年人,左侧结肠多见,表现为横向或不规则溃疡。全身的心血管疾病背景有助于支持缺血,帮助鉴别。

药物损伤表现多样,不同的药物使用会导致不同的表现。较为常见的有非甾体抗炎药(NSAIDs)的肠道损伤,常见为多灶的活动性炎和小溃疡,比较特殊的为长期用药后形成的“隔膜病”,肠黏膜出现多个隆起的增生纤维组织隔膜,部分堵塞管腔。在我国,中药应用较为广泛,可导致肠道损伤,出现溃疡等形态,长期用药可见黏膜内玻璃样变,有时见类似于胶原性肠病的胶原沉积。近年来抗肿瘤的免疫检查点抑制剂的广泛应用,也带来了相应的损伤,在肠道常见活动性炎,有时可见凋亡小体。除此之外,一些药物可导致慢性肠炎、自身免疫性肠病等多种表现,临床的用药史和疾病的发作关系是重要的诊断依据。

4 非肿瘤性疾病的鉴别诊断

炎症性肠病的治疗以免疫抑制治疗为主,而感染性疾病需要进行抗感染治疗,血栓等导致的缺血需给予溶栓、抗凝治疗,药物损伤发生时需及时停药,肿瘤性病变需要进行化疗等抗肿瘤治疗,这些治疗方案有所不同,有些甚至相悖,因此炎症性肠病的诊断无时无刻不伴随鉴别诊断。建立诊断时需要对标本全面观察,将拟建立的诊断与病理表现、临床表现比对,分析是否能够合理解释各种表现。如有难以解释的明显差异,不可随意忽略,需进一步寻找真相。

具体的鉴别诊断复杂多样,如回顾1例29岁女性患者,以腹痛、腹泻为主要表现,因肠道穿孔在当地医院行回盲部手术。手术标本可见回盲部溃疡,溃疡深在,穿透肌层并导致穿孔(图3)。溃疡周围可见肠壁全层的炎细胞浸润,包括在黏膜下层和浆膜层的多灶淋巴细胞聚集。炎症区在溃疡周围,长约1 cm,溃疡近旁的黏膜见慢性活动性肠炎(图4),但在溃疡3～4 mm外慢性损伤不明显(图5)。非溃疡处肌壁有慢性炎细胞浸润,但层次清楚,未见神经纤维明显增生。肠系膜部分血管管腔狭窄闭塞。

图3 溃疡深在,穿透肌层。溃疡旁肠壁炎细胞浸润,黏膜下层和浆膜层多灶淋巴细胞聚集(箭头)

此例可观察到深在溃疡,肠壁穿孔,肠壁全层炎,也有黏膜的慢性活动性肠炎,这些形态均支持克罗恩病。但仔细观察病变比较局限,黏膜和肠壁全层炎均局限在溃疡附近,特别是黏膜慢性损伤过于局限。此外经仔细观察,系膜血管均为小静脉的血管壁增厚、纤维肌增生、管腔狭窄,而伴行动脉形态正常(图6)。虽然克罗恩病也可以导致血管改变,但多为小动脉的管壁增厚,且分布、程度不一,与本例不符。较为局限的病变和鲜明的小静脉异常,提示诊断为原发性肠系膜静脉肌内膜增生,为一种病因不清的血管病变,仅累及肠系膜静脉而伴行动脉形态正常[1],手术后多数患者预后良好[2]。

肠道非肿瘤性疾病的病理表现无特异性,且目前活检多为小标本,诊断困难。但如果能掌握常见疾病的基础和典型病理表现,结合临床资料全面思考,是可以有明确的诊断并为临床提供巨大的支持。在这个过程中,需要积极与临床医师沟通、配合,但也需要坚守病理的证据,不能盲从。当诊断不能确定时,宁可不给结论,也不能盲目做出诊断,以避免误导临床治疗。坚持多学科团队密切协作,随疾病的发展变化及时调整,终会找到适合患者的诊疗方案。