FGF、VEGF、IGF1R在急性脑梗死中的表达及与颈动脉狭窄程度的相关性

杨旭文, 袁长晓, 杨 瑞

(南阳市第一人民医院医学检验科,河南 南阳 473000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)在心脑血管事件中属于常见疾病,发生原因主要是脑供血中断,致使患者脑组织出现死亡,致残率及致死率均较高。颈动脉狭窄属于全身性动脉粥样硬化在颈动脉中的表现,而且颈动脉出现位置较为浅显,容易进行影像学检查[1]。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)属于对成纤维细胞生长进行促进的物质,可以通过促进血管平滑肌细胞的表型由开始的收缩转化为合成,进而参与了动脉粥样硬化的形成与进展[3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以对新生的血管生成及动脉斑块稳定的形成进行促进,出现动脉硬化狭窄的情况[4]。胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)属于胰岛素样生长因子激活的跨膜受体,有研究[5]指出,胰岛素样生长因子可以通过抑制炎症及巨噬细胞浸润达到抗动脉粥样硬化的效果。IGF1R可以介导胰岛素样生长因子的效果,但关于IGF1R与动脉粥样硬化的关系目前尚未明确。本研究分析FGF、VEGF、IGF1R水平在ACI中的表达及与颈动脉狭窄程度的相关性,报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2022年1月—2023年1月南阳市第一人民医院诊治的30例ACI合并颈动脉狭窄患者作为观察组,30例ACI患者作为ACI组,同期选取30例行健康体检的健康人作为对照组。纳入标准:①ACI均经过影像学检查确诊,均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》[6]中相关标准。②入院3 d内均经过颈动脉血管造影。③未接受过影响试验结果的药物治疗。排除标准:恶性肿瘤、颈部损伤、颅内感染、脑出血、全身重要器官功能性障碍、感染性疾病、免疫性疾病、造影剂过敏者。本研究经院医学伦理会审核通过,患者均知情同意并签署知情同意书。颈动脉狭窄程度:依据颈动脉造影图像,参考《颈动脉狭窄诊治指南》[7],计算公式为1—颈内动脉最窄处宽度/颈动脉膨大部以远正常处,管腔内径为基础的直径(即狭窄程度)。轻度狭窄(<30%),中度狭窄(30%～69%),重度狭窄(>69%)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集方法 收集研究参与者的一般资料[年龄、性别、体质量指数(body mass indax,BMI)]、病史(糖尿病、高血压史、高脂血症、心房颤动等)、梗死部位(前循环梗死、后循环梗死、多发性梗死)、梗死程度(轻度梗死、中度梗死、重度梗死)、吸烟史、饮酒史、实验室指标[总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(total triglyceride, TG)、C型反应性蛋白(c-reactive protein,CRP)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)],同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)]。其正常参考值范围(95%置信区间)分别为2.86～5.98 mmol·L-1、1.7～2.3 mmol·L-1、0.068～8.2 mg·L-1、0～300 mg·L-1、5～15 μmol·L-1。

1.2.2 指标检测方法 采样时间为入院后第2天,所有研究参与者清晨空腹状态下采集静脉血5～10 mL,离心分离血清,离心3 000 r·min-1,时间10 min,半径5 cm,置于低温冰箱保存。FGF、VEGF、IGF1R水平检测应用酶联免疫吸附试验,试剂盒由武汉菲恩生物科技有限公司提供,步骤参照试剂盒说明书进行。其正常参考值范围(95%置信区间)分别为12～125 ng·L-1、0～160 ng·L-1、49～551 μg·L-1。

2 结果

2.1 3组研究参与者临床资料比较 3组研究参与者男性比例、年龄、BMI比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。观察组、ACI组患者TC、TG、CRP、LP(a)、Hcy表达水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。与ACI组比较,观察组患者糖尿病史、TC、TG、CRP、LP(a)、Hcy表达水平更高,差异有统计学意义(P<0.05);ACI组与观察组患者性别、年龄、BMI、高血压史、高血脂、心房颤动、梗死部位、吸烟史、饮酒史比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组轻度梗死13例,中度梗死11例,重度梗死6例。见表1。

表1 3组研究参与者临床资料比较

2.2 3组研究参与者FGF、VEGF、IGF1R水平比较 FGF、VEGF表达水平在对照组、ACI组、观察组中依次升高,IGF1R表达水平依次降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组研究参与者FGF、VEGF、IGF1R表达水平比较

2.3 观察组不同颈动脉狭窄程度患者血清FGF、VEGF、IGF1R表达比较 血清FGF、VEGF表达水平在轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄患者中呈升高趋势,IGF1R表达水平呈降低趋势(P<0.05)。见表3。

表3 观察组不同颈动脉狭窄程度患者血清FGF、VEGF、IGF1R表达水平比较

2.4 血清FGF、VEGF、IGF1R表达水平与急性脑梗死患者颈动脉狭窄程度的相关性 经相关性分析发现,FGF、VEGF与急性脑梗死患者颈动脉狭窄程度呈显著正相关(r=0.694,0597,P<0.001,0.001);IGF1R与急性脑梗死患者颈动脉狭窄程度呈显著负相关(r=-0.634,P<0.001)。见表4。

表4 血清FGF、VEGF、IGF1R表达水平与急性脑梗死中患者颈动脉狭窄程度的相关性

2.5 血清FGF、VEGF、IGF1R表达对急性脑梗死患者颈动脉狭窄的预测价值 ROC曲线显示,与FGF、VEGF、IGF1R单项预测相比,三项联合检测对急性脑梗死患者颈动脉狭窄的预测价值较高(P<0.05)。见图1、表5。

图1 血清FGF、VEGF、IGF1R表达对急性脑梗死患者颈动脉狭窄的预测价值

表5 血清FGF、VEGF、IGF1R表达对急性脑梗死患者颈动脉狭窄的预测价值

3 讨论

急性脑梗死的发病机制相对复杂,包含动脉粥样硬化等多方面因素,多种细胞因子参与疾病的进展[8]。颈动脉狭窄在急性脑梗死的发生进展中属于主要危险因素,动脉粥样硬化会致使斑块累及到颈动脉,颈动脉管壁变厚增硬、狭窄,严重可能会出现闭塞的情况,诱发相应器官供血区的血运障碍[9-10]。有研究[11]指出,炎性反应在动脉粥样硬化中具有重要作用,在斑块形成前,炎性反应会通过对血管内皮细胞功能进行损害,刺激平滑肌细胞转换,形成粥样斑块,诱发血管狭窄。斑块形成以后,炎性反应通过对基质成分合成进行促进,斑块容易破裂,诱发血栓。

FGF可以结合细胞膜特异性受体,对细胞增殖、迁移、分化、存活等生物学行为进行调控[12]。有研究[13]指出,FGF家族相关指标均与动脉粥样硬化具有关联,但关于FGF与动脉粥样硬化的关系却尚未报道。FGF可以通过促进平滑肌细胞表型转换进而参与动脉粥样硬化的发生进展。VEGF在血管生成神经保护中属于调节因子,如果脑组织发生损伤,VEGF可以介入屏障破坏、血管渗漏等,与急性脑梗死的发病进展具有密切关系[14]。有研究[15]指出,VEGF在低氧、炎症的环境下会表现为异常升高,脑部出现梗死后,整体处于缺血缺氧的状态,为了对脑组织进行保护,VEGF表达水平会大幅度升高,促进缺血部位的血管生成,提升脑部组织的血氧含量,对于已经出现损伤的神经元细胞进行修复。因此,急性脑梗死患者血清中VEGF表达与病情具有正相关关系。血管内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化的发展中属于初始因素,氧化应激、炎症反应等多种动脉粥样硬化的危险因素均可以对血管内皮细胞功能进行损害,促进动脉粥样硬化的形成和发展[16]。IGF1可以对胰岛素代谢进行调控,影响细胞的增殖、分化、凋亡等,细胞中表现与信号传导均由IGF1R调控,如果IGF1R表达异常,会诱发IGF1降低,损害信号传导。有研究[17]指出,2型糖尿病合并脑梗死患者血清中IGF1表达表现为异常降低。作为IGF1的调控基因IGF1R与动脉粥样硬化的关系尚未明确。

FGF、VEGF表达水平在对照组、ACI组、观察组中依次升高,IGF1R表达水平依次降低,且FGF、VEGF表达水平在轻度狭窄、中度狭窄、重度狭窄患者中呈升高趋势,IGF1R表达水平呈降低趋势。经过相关性分析发现,FGF、VEGF与急性脑梗死患者颈动脉狭窄程度呈显著正相关(r=0.694,0597,P<0.001,0.001);IGF1R与急性脑梗死患者颈动脉狭窄程度呈显著负相关(r=-0.634,P<0.001)。其原因可能是FGF可以促进平滑肌细胞进行转化,大量炎性因子分泌,促进动脉粥样硬化的形成及发生进展,致使颈动脉狭窄。可能与FGF/转化生长因子β信号串扰具有一定关联,转化生长因子β是炎性及平滑肌细胞表型转换的关键调节因子。有研究[18]指出,抑制FGF信号可强化转化生长因子β的活性,降低平滑肌细胞的增殖,缩减动脉粥样硬化斑块的数量。VEGF可以对血管通透性进行改善,致使血管出现硬化狭窄,促进脑梗死发生进展,与颈动脉狭窄呈正相关。IGF1R可以调控IGF1基因,在动脉粥样硬化中发挥保护作用[19]。进一步实施ROC曲线分析,结果显示,与FGF、VEGF、IGF1R单项预测相比,三项联合对急性脑梗死患者颈动脉狭窄的预测价值较高,说明联合检测FGF、VEGF、IGF1R表达对急性脑梗死患者颈动脉狭窄发生有较好临床价值,对治疗计划的制定具有正面影响。

综上所述,急性脑梗死患者血清FGF、VEGF、IGF1R呈异常表达,与颈动脉狭窄具有一定的关联,检测急性脑梗死患者血清FGF、VEGF、IGF1R表达,有利于个性化治疗方案的制定。但本研究样本量较少,今后仍需进一步研究证实。