平顶山地区某医院195例肺结核患者利福平耐药发生与危险因素分析

张文泽 荆小丽 吕红星

结核病为结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病,可导致多脏器感染,临床以肺结核多见[1, 2]。肺结核耐药现象一直是我国结核病防控难题,严重威胁人们健康[3, 4]。目前,耐药结核病治愈难度较大,较多患者成为长期传染源,严重影响公共卫生[5]。耐药结核病高危人群筛查是早期发现耐药肺结核患者的重要手段[6, 7],利福平是常用治疗药物,但因其耐药性增加,严重影响防治效果。故了解肺结核患者利福平耐药发生情况和危险因素,及时干预,对结核病的防治意义重大[8]。平顶山经济发展虽快,但人们对肺结核了解甚少[9]。因此,本研究探索平顶山地区肺结核患者利福平耐药发生情况及其危险因素,可为制定符合平顶山市的结核病防控策略提供科学依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性选取我院2019年8月至2023年4月期间收治的650例(总收治650例,开展培养650例,培养阳性650例,获取有效菌株650例,获取药敏结果650例)阳性肺结核患者作为研究对象,分析患者利福平耐药情况,并根据耐药情况分为对照组(利福平敏感,455例)、观察组(利福平耐药,195例),具体临床资料(见表1)。纳入标准:所有患者符合《肺结核诊断标准(WS 288—2017)》中肺结核的诊断标准者[10];经影像学检查和病原菌检测确认为肺结核阳性者;观察组患者符合《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[11]中关于利福平耐药的相关诊断标准;临床资料完整者等;排除标准:单纯性结核性胸膜炎者;伴有肺部恶性肿瘤者;合并感染性肺炎者;有肺外伤者等。本研究试验设计经我院医学研究伦理委员会审核并批准(20190725-2)。

表1 肺结核患者利福平耐药的单因素分析[n(%)]

二、研究方法

利福平耐药的定义 利福平耐药结核病指结核分枝杆菌对利福平耐药,无论对其他抗结核药物是否耐药。

利福平耐药的检测 收集肺结核患者痰标本,接种于改良罗氏固体培养基和/或 BACTEC 960系统7H9液体培养基中进行分离培养,培养出的细菌经抗酸染色镜检,确定是抗酸菌的临床标本,转种至中性改良罗氏培养基,增菌传代后进行分枝杆菌菌种鉴定。采用药敏试验筛查出利福平耐药患者,严格按照《结核病实验室检验规程》[12]中相关要求操作进行分枝杆菌培养及菌种鉴定,遵守药敏试验室内质量控制要求进行结核分枝杆菌比例法药敏试验。实验药物:利福平,于37℃培养4周,在对照培养基生长良好的前提下,若含药培养基上无菌落生长,耐药结果判定为敏感;若含药培养基生长菌落>20个,则判定为耐药;若含药培养基生长菌落≤20个,则记录菌落数量后重复实验。

三、观察指标

1. 肺结核患者利福平耐药发生情况 分析650例肺结核患者的利福平耐药率;检测方法同研究方法二。

2. 肺结核患者利福平耐药的单因素分析 根据我院电子病历系统收集患者的临床资料,分析两组患者性别、年龄、经济状况(<8000元为“差”,8000-14999元为“中等”,≥15000元为“良好”)、文化程度、职业、医疗保险类型、合并症、治疗史、抗结核治疗次数、服务督导方式、按剂量服药、中断治疗[13]、接受过肺结核宣传教育、知晓肺结核的传播途径、知晓肺结核的治疗疗程等情况。

3. 肺结核患者利福平耐药的危险因素分析 将单因素分析具有统计学意义的指标作为自变量,肺结核患者利福平耐药作为因变量,通过多因素Logistic回归分析法分析肺结核患者利福平耐药的危险因素。

四、统计学方法

数据采用SPSS 21.0软件进行处理。以n(%)表示计数资料,并采用χ2检验进行比较。将单因素分析具有统计学意义的指标作为自变量,肺结核患者利福平耐药情况作为因变量,肺结核患者利福平耐药的危险因素采用多因素Logistic回归分析法分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、肺结核患者利福平耐药发生情况

650例肺结核患者痰标本中分离出650株结核分枝杆菌,其中有195例利福平耐药患者,利福平耐药率为30.00%,95%CI(0.265～0.335)。

二、肺结核患者利福平耐药的单因素分析

观察组患者有合并症、抗结核治疗次数≥2次、复治患者、自服药物、未按剂量服药、中断治疗、未接受过肺结核宣传教育、未知晓肺结核的传播途径、未知晓肺结核的治疗疗程的占比高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而两组性别、年龄、经济状况、文化程度、职业、医疗保险类型等比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

三、肺结核患者利福平耐药的危险因素分析

将(表1)中差异具有统计学意义的资料作为自变量进行多因素分析(采用向前极大似然法筛选自变量进行多因素分析,变量纳入标准为0.05,剔除标准为0.10),肺结核患者利福平耐药为1,肺结核患者利福平不耐药为0,变量赋值(见表2)。结果显示,有合并症、抗结核治疗次数≥2次、自服药物、未按剂量服药、中断治疗、未知晓肺结核的传播途径为肺结核患者利福平耐药的危险因素(见表3)。

表2 肺结核患者利福平耐药影响因素分析的自变量赋值情况

表3 肺结核患者利福平耐药的危险因素分析

讨 论

结核病的耐药问题一直是当前结核病防控工作面临的难题,一个地区的结核病耐药率的高低间接反映了该地区的结核病防控效果[14]。结核病作为严重影响我市公共卫生的疾病,若不能有效遏制结核病的发生和流行,将对我市结核病防治规划的有效实施构成严重威胁[15]。利福平是半合成广谱杀菌药,其与DNA依赖性RNA多聚酶的β亚单位牢固结合,防止该酶与DNA模板结合,抑制细菌RNA的合成,阻断了细菌的转录过程,达到杀菌的效果,可与其他抗结核药物联合使用,用于结核病的初治与复治[16-18]。但目前平顶山市的肺结核患者利福平耐药一直比较严峻,对其环境及经济的发展造成了严重的影响,了解平顶山市肺结核患者利福平耐药的发生情况及危险因素,对平顶山市结核病的防控尤为关键。

本研究多因素Logistic分析结果显示,有合并症、抗结核治疗次数≥2次、自服药物、未按剂量服药、中断治疗、未知晓肺结核的传播途径为肺结核患者利福平耐药的危险因素。分析原因可能为:伴有合并症的肺结核患者治疗周期长、耐受性差以及药物不良反应较多,进而可能引起耐药的发生[19, 20]。且现有研究发现,糖尿病等合并症与肺结核患者复发和耐药存在一定的关联[21, 22],说明合并症是肺结核患者利福平耐药的独立危险因素。抗结核治疗次数≥2次的患者用药次数过多,使身体产生抗体,增加了耐药发生机率[23]。平顶山地区有些人缺乏肺结核防治意识,且部分肺结核患者治疗依从性差,自服药物、不按剂量服药甚至中断治疗均是患者不能够规律的服用药物,而不规律的接受治疗会使得结核病病情一直不能好转,延误病情,导致复发和耐药率随之升高[24]。以往国外的研究也显示,不规律的治疗是导致结核病患者发生耐药的重要影响因素之一[25]。而未知晓肺结核的传播途径会使得患者不注意所在的空间,使患者缺乏自我保护的意识,进而促进肺结核疾病的进展,最终导致耐药的发生[26]。因此临床治疗和管理中可制定相关预防措施,如下:首先,针对有合并症的患者要进行及时的对症干预,降低合并症的发生率;对于抗结核治疗次数≥2次的患者要特别制定用药计划,并实时检测身体状况;对于自服药物、未按照剂量服药、中断治疗、未知晓肺结核传播途径的患者,应加强肺结核患者服药管理以及结核病防治相关知识宣传,提高利福平敏感的肺结核患者治疗成功率,避免患者发生耐药,防控耐药肺结核流行传播。

综上所述,有合并症、抗结核治疗次数≥2次、自服药物、未按剂量服药、中断治疗、未知晓肺结核的传播途径为肺结核患者利福平耐药的危险因素。

因此,下一步应不断加强平顶山地区肺结核患者筛查和防治质量,做到早发现、早治疗,尤其是对伴有合并症、抗结核治疗次数≥2次、服药依从性差以及未知晓肺结核的传播途径的肺结核患者,在加强健康宣教的同时,需因地制宜设置村/社区集中服药点,在医务人员的监督下落实日常服药管理工作,从而提高患者治疗依从性和治疗成功率。此外,本研究可能存在样本量较小的问题,导致研究结果存在一定误差,因此,临床可扩大样本量并进行研究,以提高研究结果的可靠性。