儿童青少年抗抑郁药超说明书用药情况及影响因素

陈平,李晓英,李红梅,姜秋波

儿童青少年的精神障碍是主要的社会公共卫生问题之一,早期诊断和适当治疗至关重要[1],抗抑郁药是儿童青少年常见精神障碍如抑郁症、焦虑症、强迫症等的主要治疗药物[2]。早期美国食品药品监督管理局(FDA)研究发现抗抑郁药在儿童青少年中使用的自杀风险,并命令药品公司在抗抑郁药上添加黑框警告[3],国外有研究发现由于黑框警告造成儿童青少年抗抑郁药处方的减少[4]。而后来一些研究发现抗抑郁药在儿童青少年中使用是有效安全的无自杀风险[5-7],并且有研究发现超说明书用药的不良事件很少发生,和说明书内用药之间差异无统计学意义[8]。目前国内抗抑郁药的药品说明书中关于儿童青少年的禁忌较多,因此在使用过程中可能会出现超说明书用药情况。既往国内对于儿童青少年抗抑郁药的使用情况了解较少,尤其是超说明书用药情况,因此本研究将回顾性调查某精神病专科医院近年来儿童青少年抗抑郁药门诊应用现状,为促进我国儿童青少年抗抑郁药的合理用药提供临床数据。

1 对象和方法

1.1 对象 2017年1月至2021年1月在烟台市莱州荣军医院门诊就诊患者的处方,纳入标准:①处方的患者年龄为6～17岁;②处方为抗抑郁药;③处方的诊断符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神和行为障碍分类中抑郁障碍(抑郁发作,复发性抑郁障碍)、焦虑障碍(恐怖性焦虑障碍,惊恐障碍、广泛性焦虑障碍等其他焦虑障碍)、强迫障碍等的诊断。排除标准:①患者开具处方后未取药退掉的处方;②只含有抗抑郁性质中药的处方。

1.2 方法 患者基本信息及处方用药相关信息采集:采用自编临床用药情况调查表进行回顾性调查,收集内容包括患者性别、年龄、处方抗抑郁药名称、开药医生职称、疾病诊断、开处方年份、联合用药情况等。通过门诊电子处方系统查询近4年门诊就诊的儿童青少年患者的处方,对抗抑郁药处方采用自编调查表记录患者的一般资料及临床用药情况。

抗抑郁药的儿童青少年超说明书用药情况分析:由于药品说明书更新的滞后、精神疾病的复杂性、临床医师经验积累等原因,在尚无有效或更好治疗手段等特殊情况下,精神科医师根据足够和合理的医学证据,给予患者全面评估,权衡获益和风险,减少损害并增加获益,与患者监护人进行沟通,取得监护人明确知情同意后,会给予患者超说明书用药,并监测不良反应。本研究依据国家药物食品监督部门批准的最新版药品说明书,采集儿童青少年用药限制情况。药品说明书中“儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定”“在儿童青少年中使用,必须权衡潜在的风险和临床需要”“谨慎使用”等描述,均视为可以使用;凡“禁用”“不可用于”“不推荐使用”均视为不可使用。本调查中超说明书用药的抗抑郁药有帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、艾司西酞普兰、阿戈美拉汀;未超说明书用药的抗抑郁药有舍曲林、西酞普兰、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、曲唑酮、安非他酮。一张处方中有两种抗抑郁药,有一种超说明书则判定此张处方为抗抑郁药的超说明书用药。然后进行超说明书用药情况及相关影响因素分析。

采用 SPSS19.0 统计学软件对数据进行统计学分析,计量资料分析采用描述统计,影响因素分析通过单因素χ2检验,将P<0.05的因素年龄、医生职称、疾病诊断、联合用药纳入二元Logistic回归模型中进行多因素分析,结果显示纳入的因素预测是否超说明书用药的准确度为71.6%,模型拟合较好。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 门诊抗抑郁药使用总体情况 门诊抗抑郁药总处方数为63 258张,使用分布情况为儿童(<12岁)处方频数为140(0.2%),青少年(12～17岁)处方频数为1 136(1.8%),成人(≥18岁)处方频数为61 982(98.4%)。其中儿童青少年使用抗抑郁药的患者1 034例,处方数为1 276张,占比2.0%。儿童青少年抗抑郁药处方中男520张(40.8%),女756张(59.2%),平均年龄(16.67±1.84)岁。

2.2 儿童青少年各类抗抑郁药使用情况分析 儿童青少年抗抑郁药中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的处方数为1 099张(84.7%),去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的处方数为82张(6.3%),其他类的处方数为117张(9.0%)。抗抑郁药使用频率前三位为艾司西酞普兰(41.5%)、氟伏沙明(20.8%)、舍曲林(18.0%)。使用单一抗抑郁药的处方数为1 254张(98.3%),合用2种抗抑郁药的处方数为22张(1.7%)。见表1。

表1 儿童青少年各类抗抑郁药使用情况

2.3 儿童青少年抗抑郁药超说明书用药情况分析 儿童青少年抗抑郁药超说明书用药的处方数为897张,占比70.3%。对超说明书用药情况进行分析,结果提示在年龄(χ2=22.908,P<0.01)、医生职称(χ2=9.012,P<0.01)、疾病诊断(χ2=23.698,P<0.01)、联合用药(χ2=12.728,P<0.01)方面差异无统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 儿童青少年抗抑郁药超说明书用药情况单因素分析

2.4 儿童青少年抗抑郁药超说明书使用的影响因素 将具有显著差异的因素年龄、医生职称、疾病诊断、联合用药纳入二分类Logistic回归模型中进行多因素分析,结果为青少年抗抑郁药超说明书用药的风险是儿童的2.050倍,高级职称医生组超说明书用药的风险为非高级职称组的2.281倍;焦虑障碍与抑郁障碍的超说明书用药风险差异无统计学意义,强迫障碍、其他诊断的患者发生超说明书用药的风险分别是抑郁障碍的0.683倍、0.493倍;联合用药的患者超说明书用药是不联合用药的1.836倍。见表3。

表3 儿童青少年抗抑郁药超说明书用药多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究调查发现儿童青少年的门诊抗抑郁药使用占门诊总抗抑郁药的比例较小,占比2.0%,以SSRIs为主,使用频率前3位为艾司西酞普兰、氟伏沙明、舍曲林。国内一项对儿童青少年住院患者的抗抑郁药使用回顾性研究[9]也发现近年来以SSRIs为主,舍曲林、艾司西酞普兰、氟伏沙明的使用频率分别排在第1、2、4位,并且发现抗抑郁药使用以单一用药为主,508例患者中仅有8例患者有2种抗抑郁药联用情况。本研究中也以单一抗抑郁药的处方为主,占比98.3%,1276张处方中合用2种抗抑郁药的处方数仅有22张。国外一项对2009年至2016年法国儿童和青少年抗抑郁药的使用趋势的研究[10]发现舍曲林是青少年中最常用的处方,而阿米替林是儿童处方中最常见的。考虑法国研究的时间跨度较大,且与国内的药品法规、用药指南、用药习惯等的不同,结果与本研究近4年的研究结果差异较大,本研究中儿童青少年的艾司西酞普兰使用最多,而阿米替林处方为零。

超说明书用药是指将已批准用于临床的药物用于非批准的适应证、人群,或采用非批准的用药途径和剂量进行使用,又称药品说明书外用法。本研究发现儿童青少年超说明书用药比例较大,为70.30%,提示儿童青少年精神科治疗的说明书内用药远不能满足临床实践需求。国外儿童青少年超说明书用药也很常见,一项对2004年至2011年间德国儿童和青少年抗抑郁药超说明书用药的程度和风险研究发现,超说明书用药处方占比从58.0%降低到40.9%,但仍然很常见[8]。另一项对2013年至2018年西班牙初级保健中未成年人抗抑郁药的使用和超说明书用药处方的调查发现未成年人抗抑郁药处方使用率呈逐渐上升趋势,而超说明书用药在减少,超说明书用药处方占比从33.12%降低到28.5%[11]。与德国、西班牙儿童青少年超说明书处方率下降相比,我院2018年至2020年呈现上升趋势。处方趋势差异可能是由于研究之间高度异质性、处方实践中文化差异以及其他治疗方案可行性差异等,我院其他治疗方案如心理治疗发展不完善,可行性差。

本研究对儿童青少年群体的抗抑郁药超说明用药因素进行了多因素分析后得到年龄、疾病诊断、医师职称、联合用药为影响因素。国内一项研究[12]调查了某三甲精神疾病专科医院住院患者超说明书用药现况并分析相关影响因素,发现超说明书用药现象普遍存在,超说明书用药的影响因素为用药数目、疾病诊断、医师职称,研究结果与本研究较为一致。本研究中青少年较儿童更易出现超说明书用药情况,从安全性及耐受性考虑,医生对儿童的超说明书用药更谨慎。强迫障碍较抑郁障碍超说明书用药情况少,跟我院使用频率较高舍曲林为治疗儿童青少年强迫症常用药物有关,舍曲林为说明书内用药。高级职称医生较非高级职称超说明书用药多,究其原因高职称医生会依据长期积累的临床经验或者文献资料为达到预期治疗目的给予超说明书用药。联合用药的患者可能与患者病情慢性化、药物疗效不佳有关,医生更可能会采取超说明书用药的方法治疗。

综上所述,儿童青少年门诊抗抑郁药使用以SSRIs类为主,超说明书用药现象较常见,受多种因素的影响。因此,建议关注儿童青少年精神疾病的药物治疗证据,及时更新滞后的说明书,使用药更加合理合法化。

不足之处在于本研究为单中心的精神病专科医院调查,收集到的样本量有限,部分影响因素未纳入,尚需要开展不同地区、不同级别医疗单位的协作研究,以全面了解国内儿童青少年抗抑郁药应用现状。