胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-1表达与首发精神分裂症患者认知损伤的相关性

潘淑娟,李伟,谭云龙

认知损伤是精神分裂症的核心症状之一,主要涉及注意、记忆和信息整合等方面的障碍,反映了疾病的严重程度,也是影响患者社会功能康复的重要因素[1]。精神分裂症认知功能研究已成为当今精神医学界的研究热点。有研究表明,精神分裂症的发生可能与神经元损伤-保护因素失衡有关,而胰岛素样生长因子(IGF-1)及其相关的结合蛋白(IGFBP)在其中扮演了重要的角色[2-3],它们的作用包括对神经损害保护、神经发生、髓鞘形成、突触发生和树突形成[4-5]。国外研究发现转基因小鼠IGFBP-1的过度表达引起脑室的扩大,同时IGF-1的表达水平降低了50%,导致IGF-1生物活性进一步降低。由此推测,IGFBP-1的过表达引起IGF功能受到抑制,导致大脑发育过程受到严重损害[6]。另一研究[7]表明IGF-1和IGFBP-1的表达失调可能增加个体对精神分裂症的易感性。本研究以首发精神分裂症患者为研究对象,通过分析精神分裂症患者外周血中IGF-1与IGFBP-1的表达与认知损伤的相关性,为进一步了解精神分裂症的发病机制提供参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象

精神分裂症组为103例2017年1月至2021年1月来自北京回龙观医院的住院首发精神分裂症患者。入组标准:①诊断符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV);②年龄18～50岁;③病程≤3年(平均为1年)[8];④在血液检测、精神临床症状和认知评价之前服用抗精神病药物的时间<2周。排除标准:①伴有精神发育迟缓或脑器质性疾病;②伴有物质滥用(烟草除外);③伴有影响胰岛素生长因子相关的躯体疾病如糖尿病,及具有糖尿病家族史的人群;④妊娠或哺乳期妇女。

正常对照组(Healthy controls,HCs)为通过广告招募,来自北京回龙观地区,年龄和性别与精神分裂症组相匹配健康人员64名。入组标准:①年龄18～50岁;②无精神疾病及精神疾病家族史。排除标准同精神分裂症组。本研究经北京回龙观医院伦理委员会批准,所有受试者及家属均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状评估 采血当日上午,由两名精神科医师采用阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)评估患者的临床症状及严重程度。在评估前对精神科医师进行PANSS使用方法培训,独立评估5例患者,一致性检验组内相关系数≥0.8。本研究以PANSS总分和三个分量表分作为分析指标。

1.2.2 认知功能评估 使用国际公认的标准化精神分裂症认知功能成套测验共识-中文版[measurement and treatment research to improve cognitive in schizophrenia (MATRICS) consensus cognitive battery,MCCB]评估精神分裂症患者认知损害的程度[9]。MCCB包括7个心理维度,10项分测验:①处理速度,包括连线测验、符号编码及语言流畅性;②注意/警觉,即持续操作测验;③工作记忆,包括数字序列和空间广度;④言语学习和记忆,即言语记忆;⑤视觉学习和记忆,即视觉记忆;⑥推理与问题解决能力,即迷宫测验;⑦社会认知,即情绪管理。在评估前对精神科医师经过统一规范化培训;明确量表各项含义,统一询问标准,最终使量表使用及认知功能评估等达成一致后实施研究。

1.2.3 样本的收集及检测 所有受试者入组后于第二日清晨7:00～9:00取空腹静脉血5ml,置于含促凝剂的真空采血管中,2 h内离心分离血清(5 000 rpm,10 min),储存于-80°C冰箱待检。采用酶联免疫吸附测定试剂盒(Biosensis,USA)测定血清IGF-1 和 IGFBP-1蛋白表达水平。检测步骤严格按照试剂说明书,测试均使用同一批号的试剂盒,批内差异系数<5%,批间差异系数<7%。IGF-1、IGFBP-1浓度以μg/mL表示。

2 结果

2.1 一般资料与临床症状评估

人口统计学结果显示两组在性别、年龄、受教育年限均无统计学差异(P>0.05),但是BMI变量(P=0.001)差异有统计学意义,在后续相关性分析中把这些指标均作为控制变量。见表1。

表1 两组一般人口学资料与PNASS评分比较

2.2 两组认知功能及IGF-1、IGFBP-1比较

精神分裂症组在信息处理处理速度、注意/警觉、工作记忆、言语学习与记忆、视觉学习与记忆、推理与问题解决、社会认知及MCCB总分和各项得分均低于HCs组,差异均有统计学意义(P<0.001)。精神分裂症组IGFBP-1表达水平高于HCs组,差异有统计学意义(P<0.05);IGF-1表达水平与HCs组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组MCCB 评分与 IGF-1、IGFBP-1表达水平的比较

2.3 精神分裂症组IGF-1、IGFBP-1与PANSS、MCCB评分的相关性

在精神分裂症患者组中,将性别、年龄、受教育年限和BMI作为协变量进行控制,Spearman偏相关分析显示IGFBP-1、IGF-1与阳性症状分、阴性症状分、一般病理分和PANSS总分均无统计学相关性(P均>0.05)。IGF-1的表达水平与患者认知功能维度中的工作记忆(r=-0.306)、言语学习与记忆(r=-0.266)、视觉学习与记忆(r=-0.24)、社会认知(r=-0.231)及MCCB总分(r=-0.265)均呈负相关(P均<0.05),与处理速度、注意/警觉、推理与问题解决能力评分均无相关性(P均>0.05)。GFBP-1的表达水平与患者的认知功能维度中的处理速度评分呈负相关(r=-0.243,P<0.05),与注意/警觉、工作记忆、言语学习与记忆、视觉学习与记忆、推理与问题解决能力、社会认知及MCCB总分均无相关性(P均>0.05)。见表3。

表3 精神分裂症组IGF-1、IGFBP-1与PANSS、MCCB量表评分的相关性分析

3 讨论

精神分裂症的神经发育假说认为,精神分裂症通常起源于大脑发育障碍[10],IGF-1是胰岛素超家族成员之一,是大脑重要的生长因子,调节神经发生,神经元存活和髓鞘形成[11]。本研究旨在通过检测精神分裂症患者与HCs组外周血中IGF-1和IGFBP-1的蛋白表达水平,以及与患者认知水平的相关性,有助于进一步了解 IGF系统在精神分裂症疾病中的作用。

认知损伤是精神分裂症的核心特征,先前的研究表明,IGF-1信号通路的异常导致许多神经精神疾病认知功能障碍,如较低的血清IGF-1水平与早期帕金森病患者病的认知功能受损相关[12],增加大脑IGF-1表达可以逆转老年大鼠受损的空间记忆[13]。本研究结果显示,精神分裂症患者血清IGF-1水平与认知功能维度中的工作记忆、言语学习与记忆、视觉学习与记忆、社会认知及MCCB总分均呈负相关,IGF-1水平越高,患者的认知功能评分越低,这表明精神分裂症认知损伤过程中存在异常的IGF-1信号传导。在精神分裂症疾病中,IGF-1外周血中表达水平的差异目前仍然存在争议。有学者发现精神分裂症患者血清IGF-1浓度明显低于HCs组,且患者血清IGF-1水平与精神病理症状有关[14]。而另有研究在探讨慢性精神分裂症患者血清IGF-1水平与精神症状的关系中发现精神分裂症患者血清IGF-1水平与HCs组比较差异无统计学意义[15]。我们的结果与上述结果不一致,与HCs相比,IGF-1水平在患者的外周血中未见明显改变,不能区分精神分裂症患者和HCs组,推测本研究和以往研究中招募的精神分裂症患者存在个体异质性,因此,需要增大样本量进行进一步的深入研究。

IGFBP-1是中枢神经系统(CNS) 中主要的 IGF 载体蛋白,它结合 IGF-1 并阻止其激活 IGF-1 受体(IGF1R),并启动细胞内信号的级联反应,最显著的是介导神经保护的磷脂酷肌醇3激酶(PI3K)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(AKT)和细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路[16-18]。在本研究中发现IGFBP-1表达水平高于HCs组,推测IGFBP-1 的过度表达可能对大脑产生负面影响,这与Ni等[19]的研究结果一致。有研究[20]报道,精神分裂症患者在未治疗前,与健康受试者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值明显升高,用奥氮平治疗5个月后,与健康受试者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值显着降低。同时,本研究将性别、年龄、受教育年限和BMI作为协变量进行控制的情况下,发现精神分裂症组IGFBP-1表达水平与患者认知功能维度中的处理速度呈负相关。Ni等[19]研究发现过表达IGFBP-1的转基因小鼠脑重量显著减轻,伴随着总脑DNA和蛋白质含量的降低,髓鞘形成受阻,其原因可能是IGFBP-1过表达通过抑制祖细胞产生及存活来调节少突胶质细胞的数量从而干扰脑白质束轴突形成及导致髓鞘神经元数量的减少,而IGF-1在少突胶质细胞的发育、存活、和髓鞘合成中也起着至关重要的作用,少突胶质细胞是形成髓鞘的关键,髓鞘是构成脑白质的基础。精神分裂症大脑病理部位涉及多个脑区白质的结构改变,尤其是额叶白质、前联合、胼胝体和内囊[21],因此推测IGF-1/IGFBP-1可能通过影响脑白质的功能引起精神分裂症患者的大脑认知损伤。

目前的研究有一些局限性。首先,本研究测量了血清中的IGF-1/IGFBP-1水平,但没有测量脑脊液(CSF)中的水平。外周IGF-1/IGFBP-1是否反映了大脑中IGF-1/IGFBP-1的水平尚不确定。第二,研究样本量相对较小,致使研究结论推广受限,并且需要大规模的临床研究来证实这一结论。第三,研究仅限于治疗前,无法判断IGF-1/IGFBP-1是否随治疗进展而变化。后续研究拟完善混杂因素控制,同时增加治疗后IGF-1/IGFBP-1的表达水平分析,为进一步研究精神分裂症的神经病理机制提供参考依据。

总之,本研究揭示首发精神分裂症患者血清IGFBP-1的表达水平较HCs组增高,且与认知水平维度中加工速度呈负相关,而IGF-1表达水平,精神分裂症组和HCs组对比差异无统计学意义,但与患者认知功能维度中的工作记忆、言语学习与记忆、视觉学习与记忆、社会认知及MCCB总分均呈负相关,这表明IGF-1/IGFBP-1可能参与精神分裂症认知损伤的病理生理学,为精神分裂症认知损伤发生机制提供理论研究基础。