早期胃癌的微创治疗概况与决策

欧阳军,阎泽朋,魏 猛,崔晓晗,梁贻泽,程泽伟,陈传奇,于文滨

(山东大学齐鲁医院胃肠外科,山东 济南,250012)

胃癌是恶性程度较高的消化道肿瘤,进展期胃癌5年生存率仅为35%左右[1],且胃癌早期症状多不明显,大部分患者出现症状时已进入进展期。根据GLOBOCAN 2021研究表明[2],胃癌发病率处于全球恶性肿瘤的第五位,死亡率高居第四位,以中、日、韩等东亚国家及南美国家为高发区。由美国癌症联合委员会制定的TNM(肿瘤、淋巴结转移、远处转移)分类系统目前被广泛用于胃癌的分期,从而指导后续治疗。其中肿瘤浸润深度局限于黏膜层与黏膜下层,且不论有无淋巴结转移的胃癌定义为早期胃癌(early gastric cancer,EGC)。目前经过治疗的EGC,5年生存率可达90%以上,其中无淋巴结转移者5年生存率为94.9%,1～2个淋巴结转移者为88.5%,3～6个淋巴结转移者为64.3%,超过6个淋巴结转移者为41.8%[3]。近年我国EGC的检出率逐渐升高,这主要得益于胃镜、超声内镜、共聚焦内镜、放大内镜等消化内镜技术的进步及筛查的普及。目前,EGC的治疗主要有外科手术治疗及内镜治疗,传统EGC外科手术治疗方式为胃癌根治术,不仅切除了胃癌病灶,而且清扫了胃周的区域淋巴结,是彻底的根治术式。但存在手术相关并发症发生率高、患者生活质量下降的问题。近年,保胃、保留功能的外科手术方式逐渐进入了人们的视野,且安全性、有效性得到了大量文献支持[4]。近年,内镜治疗因创伤小、康复快、保留胃功能等特点,越来越多地应用于EGC的治疗,主要方式包括内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)、内镜黏膜下切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)等内镜下切除方式,保留胃的生理功能及术后快速康复是内镜治疗的巨大优势。与外科手术相比,内镜治疗花费更少、创伤更小、康复更快、生活质量更好[5],并被写入美国国立综合癌症网络指南。但对于区域淋巴结可疑阳性、病理分化类型差、溃疡面积较大的病变等内镜下治疗超指征的情况,外科手术又是不可缺少的治疗方式。尽管外科手术及内镜治疗EGC均取得不错的疗效,但不恰当的治疗策略可能使患者无法得到最优的治疗方案,并导致胃癌的早期复发、不必要的花费、可避免的术后并发症等不良结局。因此,本文立足于EGC微创治疗的现状及进展,在此基础上进行归纳总结,以期为EGC的诊治提供借鉴。

1 EGC的分类及诊断

1.1 EGC的分类

EGC是指肿瘤浸润深度局限于黏膜层与黏膜下层,并且无论有无淋巴结转移。根据浸润深度分为侵及黏膜内的EGC(T1a)与侵及黏膜下层的EGC(T1b)。巴黎分型在此基础上又对EGC进行了分类[6],肿瘤位于黏膜上皮层(M1)、侵及黏膜固有层(M2)、侵及黏膜肌层(M3)、侵及黏膜下层上1/3(SM1)、侵及黏膜下层中1/3(SM2)、侵及黏膜下层下1/3(SM3)。关于EGC的大体分型分为3种:隆起型(Type 0～Ⅰ)、浅表型(Type 0～Ⅱ)、凹陷型(Type 0～Ⅲ),浅表型又分为浅表隆起型(Type 0～Ⅱa)、浅表平坦型(Type 0～Ⅱb)、浅表凹陷型(Type 0～Ⅱc)。内镜治疗存在严格的适应证,因此上述分类对早期患者治疗方式的选择尤为重要。

1.2 EGC的诊断方法

目前EGC存在多种治疗方式,术前检查对于后续治疗具有重要的指导意义,需要根据肿瘤的大体分型、浸润深度、组织学类型及周围淋巴结转移等因素决定治疗方案。EGC主要通过胃镜筛查,胃镜检查可明确肿瘤位置及其分型,结合病理结果判断是否满足内镜治疗适应证。超声内镜可准确了解浸润深度,在胃早癌的分期与治疗方式选择方面具有重要意义。Mocellin等[7]的一项Meta分析表明,超声内镜能区分T1与T2的胃癌,其敏感性、特异性分别为85%(95%CI78%～91%)与90%(95%CI85%～93%)。Kuroki等[8]进一步探讨了超声内镜对于EGC浸润深度的准确性,区分M(黏膜层)与SM1(黏膜下层上1/3)的准确性为97%,识别SM2(黏膜下层中1/3)的准确性为79%。其中肿瘤≥15 mm、有溃疡的早癌及组织分化差的类型,区分M、SM1时,内镜超声准确性显著增高;肿瘤≥30 mm,识别SM2时,内镜超声准确性显著增高。明确EGC局部分期后,还需评估肺脏、肝脏、腹膜及淋巴结等是否存在可疑转移,其中淋巴结是术前评估的重点。目前,胃癌患者淋巴结分期最常用的诊断方法是64层或更多层的多层螺旋CT,对淋巴结转移情况的判断优于磁共振等影像学手段。目前通过多层螺旋CT鉴别淋巴结转移的标准主要是观察淋巴结大小,通常将淋巴结长径≥8 mm作为诊断标准[9]。但这种方式存在局限性,因为正常大小的淋巴结可能已发生显微镜下转移,而肿大淋巴结也可能是炎症反应造成的。18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描对于鉴别转移与水肿增大的淋巴具有重要意义,可协助临床医生做出是否可接受ESD的判断[10]。核磁共振对于胃癌的术前分期也有一定临床意义,李明全等探讨了增强核磁共振联合弥散加权成像在胃癌术前分期的应用价值[11],结果表明其评估分期与术后病理结果具有很好的一致性。但由于核磁共振花费较高,在胃癌术前检查中普及率低,多用于肝脏、胰腺等器官继发恶性肿瘤的鉴别。因此,EGC术前评估方式较多,对于不同脏器的评估可能需要不同的检查方法。同时部分患者合并肿瘤标志物升高,既往文献指出血清中癌胚抗原、糖类抗原19-9浓度升高与胃癌浸润深度、淋巴结转移相关[12-13]。因此,对EGC患者常规进行肿瘤标志物检测具有现实意义。

2 内镜下治疗

2.1 EMR

EMR最初于1984年被报道,并于1992年首次用于切除早期食管癌,后用于切除EGC,而且是最早应用于EGC内镜下治疗的方法。然而,EMR不能一次性切除较大病变及有局部复发风险的EGC,因此其适应证相对局限,日本第2版《早期胃癌ESD及EMR指南》将EMR的适应证定义为:浸润深度为T1a、无溃疡、直径≤2 cm的分化型癌。EMR无法完整切除直径>1.5～2.0 cm的肿瘤,因可能导致组织学不完整、增加局部复发的风险,目前应用较少。

2.2 ESD

ESD是在EMR基础上发展起来的内镜技术,Gotoda等[14]报道了首例ESD,随后被用于EGC的治疗,相对EMR,ESD更适于治疗EGC。患者接受ESD治疗与接受外科手术治疗的长期总体生存率差异无统计学意义,倾向性匹配评分研究表明,接受ESD与手术治疗的患者总体生存率及无病生存率相近[15-17]。但Liu等的Meta分析发现,ESD虽然提供了花费更少、创伤更小、康复更快及生活质量更好的EGC治疗方式,但无病生存率及复发生存率低于手术组[5]。产生这一差异的原因可能与EGC的淋巴转移、癌组织残留有关。因此把握ESD的适应证及其治愈标准至关重要,对于不符合适应证及非治愈性患者建议采取手术治疗。

2.2.1ESD适应证

第2版《早期胃癌ESD及EMR指南》[18]根据JCOG0607及JCOG1009/1010的结果更新了ESD的绝对适应证:(1)无合并溃疡的分化型黏膜内癌(T1a);(2)病灶≤3 cm、伴有溃疡的黏膜内癌(T1a);(3)病灶≤2 cm、不伴溃疡的黏膜内癌(T1a)。

2.2.2ESD非治愈性切除术后的治疗选择

根据ESD术后病理判断是否达到治愈标准,引入了内镜切除根治度(endoscopic curability,eCura)分级,对浸润深度(T分期)、肿瘤大小、有无溃疡(ulcer,UL)、垂直切缘(vertical margin,VM)、水平切缘(horizontal margin,HM)、淋巴管浸润(lymphatic vessel,Ly)、血管浸润(vessel,V)进行评估。eCura A(治愈性切除):(1)整块切除,无论肿瘤大小,分化型为主,pT1a,UL0,HM0,VM0,Ly0,V0;(2)整块切除,肿瘤长径≤2 cm,未分化型为主,pT1a,UL0,HM0,VM0,Ly0,V0;(3)整块切除,肿瘤长径≤3 cm,分化型为主,pT1a,UL1,HM0,VM0,Ly0,V0。eCura B(相对治愈性切除)整块切除,长径≤3 cm,分化型为主,且满足以下标准:pT1b(SM1,距黏膜肌层<500 μm),HM0,VM0, Ly0, V0。eCura C(非治愈性切除)分为eCura C-1与eCura C-2。eCura C-1:分化型腺癌中,满足eCura A或B的其他条件,但未实现整块切除或水平切除阳性的患者。eCura C-2:其他属于eCura C的病变归为eCura C-2。一般对于属于eCura A与eCuraB的患者采取随访即可,eCuraC的患者,则认为是非治愈性切除,因具有较高的肿瘤残留与淋巴结转移风险,eCuraC-1需要追加手术或再次ESD治疗,对于eCuraC-2的患者,则需要追加外科手术治疗。然而手术切除后标本的肿瘤残留率及淋巴结转移率较低。研究表明,在随后追加手术的患者中,分别有5.6%～11.5%与7.5%～16.7%检测到残留癌与淋巴结转移[19-20],这表明大多数患者在追加手术中切除了无肿瘤残余的胃及周围组织,包括淋巴结、血管、神经。因此,严密观察随访、暂不行手术治疗也是一种切实可行的选择,尤其老年患者,目的主要是减少不必要的手术导致的胃切除术后并发症。Hatta等[21]通过对大量非治愈性ESD病例的评估,引入了可能存在的淋巴结风险评分系统。他们调查了几个影响淋巴结转移因素的相关性程度,并对每个因素进行如下评分:淋巴侵犯为3分;肿瘤直径>3 cm、垂直切缘阳性、有静脉浸润,黏膜下浸润≥500 μm,每项为1分。综合这些评分可估计淋巴结转移的风险:2.5%(0～1分),6.7%(2～4分),22.7%(5～7分)。 仅从eCura分级的角度判断非治愈性ESD治疗是否需要追加外科手术是不全面的,还需结合患者实际情况,如术前合并症、营养状况、手术耐受程度等。Sekiguchi等[22]研究了85岁以上ESD患者的临床结局,发现低预后营养指数(<44.6)的老年患者ESD术后3年、5年总生存率明显低于高预后营养指数(>44.6)的老年患者。此外,查尔森合并症指数是一种广泛应用的合并症评分系统,研究表明,查尔森合并症指数有助于预测ESD术后死亡率[23],查尔森合并症指数≥3的ESD术后患者总生存率明显低于<3的患者。因此,对于非治愈性ESD术后是否追加外科手术,应充分考虑患者的年龄、预后营养指数、查尔森合并症指数等指标,对于无法耐受手术的患者,建议严密随访,若肿瘤复发或进展,需多学科会诊,综合考虑化疗、免疫治疗、靶向治疗等内科非手术治疗,以延缓肿瘤进展,延长患者寿命。

2.3 非治愈性内镜治疗追加手术的时机与术式选择

随着ESD的应用越来越广泛,非治愈性ESD追加外科手术越来越常见,但部分外科医生担心非治愈性ESD会对后续手术造成不良影响。Akagi等[24]发现,由于ESD产生的人工溃疡会给后续手术造成困难,炎症细胞、纤维细胞可到达胃壁深层,在胃壁ESD区域的浆膜面出现严重的腹腔粘连,尤其直径>25 mm的人工溃疡。Lee等[25]的研究发现,24 d内接受追加手术较直接手术的手术时间更长,术后并发症发生率更高。由此可见,ESD造成的人工溃疡会影响组织健康程度,进而增加手术难度。现如今很多专家学者也一直在探讨是否存在一个对后续手术影响最小的手术窗口。Cha等[26]的研究根据追加外科手术的时间分为早期手术组(≤29 d)与延期手术组(>29 d),延期手术组在手术时间、预计出血量、围手术期输血次数、引流管拔除时间、术后第1天引流量、术后C反应蛋白水平、术后住院时间等方面均优于早期手术组,并在长期随访过程中发现延期手术组的长期生存率好于早期手术组。延期手术的术中出血量之所以少于早期手术组,可能与人工溃疡的愈合有关。研究表明,内镜治疗造成的人工溃疡通常在4～8周处于愈合或瘢痕阶段[27],因此早期手术(小于4周)时,溃疡由于炎症水肿及愈合欠佳从而影响术中操作,造成手术困难。Choi等[28]的研究发现,非治愈性ESD患者相较接受手术的患者更担心肿瘤的残留及淋巴结转移。因此追加外科手术的时机不但应考虑人工溃疡造成的不利影响,而且要考虑患者的心理状况,如果盲目地增加外科手术的时间,不但会增加患者的心理焦虑,也会因残留肿瘤及淋巴结转移造成肿瘤进展。关于追加外科手术方式的选择,主要参考EGC的手术方式,详见后文。

3 外科手术

3.1 手术治疗原则

根据2021年日本胃癌指南[29],对于非治愈性内镜治疗及T1b或存在淋巴结转移的EGC患者建议进行手术治疗。手术治疗主要包括标准手术治疗及非标准手术治疗,其中标准手术治疗是指切除2/3以上的胃(近切缘至少距肿瘤2 cm以上)及淋巴结清扫。关于淋巴结清扫范围的选择,D1淋巴结清扫适于不符合EMR/ESD标准的cT1a肿瘤及组织学上为分化型且直径≤1.5 cm的cT1bN0肿瘤;D1+淋巴结清扫适于组织学上为分化型且长径>1.5 cm的cT1bN0肿瘤及未分化型cT1bN0肿瘤;D2淋巴结清扫适于cT1N+的肿瘤,各手术方式淋巴结清扫范围见表1[29]。标准手术治疗目的是实现肿瘤的根治性切除。非标准手术治疗是指根据肿瘤分期确定胃切除及淋巴结清扫的范围,包括改良手术与扩大手术。对于EGC患者,主要采取改良手术,即相对于标准手术治疗减少胃切除及淋巴结清扫的范围,主要目的是在实现肿瘤根治的同时尽可能保留功能。目前改良手术的术式主要包括近端胃切除术(proximal gastrectomy,PG)、保留幽门胃切除术、胃局部切除术及节段胃切除术。PG适于可保留一半以上胃的近端早期肿瘤。保留幽门的胃切除术适于位于胃中部及距幽门4 cm以上的早期肿瘤。而胃局部切除术与节段胃切除仍为研究性治疗,目前缺乏多中心大样本的临床研究证实其安全性、有效性。

表1 各术式的淋巴结清扫范围

3.2 腹腔镜在EGC根治术中的应用

自1994年Kitano等[30]首次报道腹腔镜胃癌根治术以来,腹腔镜技术在胃癌治疗中的应用发展迅速。目前腹腔镜远端胃大部切除术在Ⅰ期胃癌中的应用研究已通过日本与韩国的Ⅲ期随机对照试验取得成果。日本JCOG0912研究共纳入912例患者,其中455例患者接受了开腹远端胃大部切除术,457例接受了腹腔镜远端胃大部切除术,腹腔镜远端胃大部切除组虽然手术时间延长,但出血量、术后肠道恢复、疼痛程度较开腹组明显改善,术后并发症发生率相似,无手术相关死亡,可取得与开腹远端胃大部切除术相似的生存时间[31]。韩国KLASS-01研究表明,腹腔镜远端胃大部切除术的手术时间长于开腹组,但术中出血量更少、术后并发症发生率更低、术后住院时间更短,能获得相似的生存时间与肿瘤结局[32]。因此,强烈建议将腹腔镜远端胃切除术作为临床Ⅰ期胃癌的标准治疗方案之一[29]。关于腹腔镜全胃切除术的安全性、有效性也已在CLASS02及KLASS 03研究中得到证实[33-34]。JCOG1401是针对胃上部癌行腹腔镜全胃切除术及腹腔镜近端胃大部切除术的单臂临床研究,结果表明腹腔镜全胃切除术及腹腔镜近端胃大部切除术治疗Ⅰ期胃癌的长期结局可以接受[35]。

3.3 机器人手术

机器人手术也正逐步应用于胃癌的治疗,我国一项多中心回顾性研究发现[36],机器人手术的安全性、有效性与腹腔镜手术相当,且术后并发症发生率更低。Guerrini等[37]对40项研究开展了Meta分析,结果证实机器人手术在安全性、技术可行性、肿瘤有效性方面较腹腔镜手术存在非劣性,尽管手术时间延长,但术中出血量少、并发症发生率低。目前日本正在开展一项旨在证实机器人辅助胃切除术可降低T1-2、N0-2胃癌术后并发症发生率的随机对照研究(JCOG1907)[38]。总之机器人手术在临床Ⅰ期胃癌中的应用研究尚不多见,仍缺乏大型的多中心随机对照研究提供证据。

3.4 保留胃功能的手术治疗

3.4.1PG

近年,胃上部癌的发病率呈逐年上升趋势,尤其在中国、韩国、日本,已引起了人们的广泛关注。对于胃上部癌,尤其胃食管交界癌的最佳手术方式仍存有争议。研究表明,对于胃上部癌的治疗,相较全胃切除术,PG能更好地保留胃功能,如消化、吸收与分泌,从而减少术后并发症,如低血红蛋白、营养不良、腹泻、倾倒综合征[39]。然而传统PG食管胃吻合术后胃食管反流及吻合口狭窄等并发症发生率高于全胃切除术[40]。因此,许多学者对PG后消化道重建方法进行了探索与改进,以减少反流性食管炎的发生,提高患者术后生活质量。这些方法包括食管管状胃吻合术、空肠间置吻合术、双通道吻合术等。其中食管管状胃吻合术因只有一个吻合口从而具有管状胃准备简单、有效减少胃食管反流等优点。我们团队的一项回顾性研究证实了腹腔镜近端胃大部切除术食管管状胃吻合的安全性、有效性,同时得出了其抗反流效果明显优于传统食管胃吻合手术的结论[41]。双通道吻合术也是目前较为热门的PG消化道重建方式,该术式重建“胃通道”与“肠通道”,给予食物两种选择,既保留了残胃的储备与分泌功能,又保证了消化道的通畅,减少了食物潴留的发生,同时由于残胃与食管之间的空肠段,使得反流距离得以延长,抗反流效果显著,更加适于残胃较小、行食管胃吻合有一定难度的患者[42]。Jung等通过回顾性研究证明了双通道吻合相较传统的食管空肠吻合具有良好的抗反流特性[43]。一项随机对照研究发现,相较全胃切除术,PG双通道吻合术后需要补充较少的维生素B12,同时在身体与社会评分量表评分方面优于全胃切除术组,从而证实PG双通道吻合对于患者的生活质量存在优势[44]。近年,新的重建方式层出不穷,如食管胃吻合伴胃底折叠术、双肌瓣成形术、食管胃侧壁overlap吻合等抗反流重建方式的应用日渐广泛。总之,尽管PG消化道重建方式多样,不同方式各有利弊,最佳手术方式仍在探索中。

3.4.2保留幽门胃切除术

保留幽门胃切除术是一种保留胃功能的胃切除术,用于治疗位于胃中1/3且无淋巴结转移的EGC,当远端肿瘤边界与幽门间的距离超过4 cm时,可采用此术式,通常排除75岁以上、伴食管裂孔疝及反流性食管炎的患者[29]。因其保留了幽门,因而存在一定优势。一项Meta分析指出,保留幽门胃切除术吻合口漏、倾倒综合征、胃炎、胆汁反流的发生率低于远端胃切除术,并在总蛋白、白蛋白、血红蛋白、体重恢复方面较远端胃切除术具有潜在优势[45]。然而其术后出现胃排空延迟仍是需要考虑的问题,其发生率为6%～8%[46-47]。有报道称,保留血管、迷走神经分支对防止胃排空延迟至关重要,因此在淋巴结清扫过程中应尽可能保留幽门的神经血管,以维持自身功能[48]。还有研究表明,幽门管长度是影响幽门狭窄的另一因素。Nakane等[49]的研究表明,与保留1.5 cm的幽门管相比,保留2.5 cm的幽门管术后胃淤积发生率低,这是因为幽门管术后严重水肿可能降低胃壁运动,一般建议术中保留3～4 cm。然而保留幽门胃切除术因保留了幽门管而无法清扫第5组、第6组淋巴结而受到争议。但目前有文献指出,位于胃中部的EGC在第5、6组淋巴结存在转移的可能性很低,Kim等的研究发现,第5组、第6组发生转移的概率仅为0.45%,尽管在蛋白免疫组化检测中发现单个淋巴结存在肿瘤微转移,但其转移的风险可以忽略不计[50]。还有研究表明,在胃中1/3的EGC未发现幽门下动脉淋巴结(第6i组淋巴结)存在转移,提示行保留幽门胃切除术时第6i组淋巴结无需清扫,幽门下动脉可予以保留[51],好处是保护幽门处的血供与神经,对于术后幽门功能的维持至关重要。

3.4.3保留迷走神经的胃部分切除术

如今随着腹腔镜技术的发展,腹腔镜手术视野越来越清晰,术中可清楚地识别神经分支,使保留迷走神经的胃部分切除术成为可能。保留迷走神经的胃部分切除术是指在实现胃癌根治的基础上,保留胃周围的迷走神经。左、右两支迷走神经沿食管右侧下行,左支在贲门腹侧面分出肝胆支、胃前支。右支在贲门背侧分出腹腔支、胃后支。研究表明,损伤来自迷走神经前干的肝胆支及肝总动脉周围的自主神经可导致胆石形成[52];文献表明,损伤来自迷走神经后干的腹腔支会影响胰腺胰岛素释放[53]。为预防此类疾病,在EGC的手术中引入了保留迷走神经系统的方法。Hagiwara等[54]的研究表明,远端胃切除术中保留迷走神经腹腔支可减少胃切除术后消化道功能紊乱。Xu等的一项匹配研究表明[55],保留迷走神经虽然手术时间延长,但术后并发症(胆囊结石、胆囊炎、便秘、腹泻)发生率明显降低。由此可见,EGC术中迷走神经的保留对于患者术后生活质量改善存在价值。

3.4.4节段胃切除术与胃局部切除术

节段胃切除术定义为相对较小的环形胃切除术,保留贲门与幽门,不包括保留幽门胃切除术。其最早用于治疗胃溃疡,节段性切除保留了贲门、幽门,从而更好地保留了胃功能。Otani等[56]通过99m锝标记的前哨淋巴结导航技术实现节段胃切除术,发现相较保留幽门胃切除术具有更好的手术结局。Nomura等[57]提出,为获得更好的预后,建议节段胃切除术做到以下三点:(1)尽可能小的胃切除范围,以获得更多的胃,进而更好地保留胃功能;(2)保留幽门,避免食物向十二指肠倾倒及反流;(3)保留周围迷走神经,尤其腹腔支、肝胆支。胃局部切除术定义为非环形胃切除术,主要适于淋巴结转移率极低的黏膜内癌。总之,目前两种手术方式仅为研究性治疗方案,在指南中的推荐程度不高。

综上所述,EGC的治疗理念逐渐向安全、微创、长期存活及提升生活质量转变。内镜治疗虽然具有创伤小、康复快、花费低等优势,但因其严格的适应证及术前评估的局限性,导致部分患者无法通过内镜实现肿瘤根治。随着腹腔镜、机器人手术等技术的进步与发展,胃癌根治术向着微创日渐迈进,手术治疗虽然能实现根治,但过多的胃切除及不必要的淋巴结清扫严重影响了患者的生活质量。目前PG、保留幽门的胃切除、保留迷走神经的胃切除等保留胃功能的术式可改善患者术后生活质量,逐渐成为EGC手术治疗的选择。因此综合评估患者术前情况、选择合适的EGC治疗决策,可使EGC患者取得最佳获益。