子痫前期患者血清ACA、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平变化及与妊娠结局的关系

张萍萍 苗晶 李玲 王志华

子痫前期是指孕妇妊娠20 周后出现以高血压、蛋白尿或全身水肿为表现的一种妊娠高血压综合征。子痫前期若未及时治疗会发展为子痫，患者会出现血压升高、血容量减少和血浆凝血因子异常，严重时可能发生脑出血、肝、肾功能衰竭以及心脏、肺等多器官功能损伤［1］。此外，还会引起胎盘功能障碍、宫内窘迫，早产、新生儿低体重、新生儿窒息等问题［2］。由于子痫病因复杂，其具体发病原因尚不清楚，但通常认为与胎盘功能异常密切相关［3］。胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）与血管内皮生长因子具有相似的性质，主要在胎盘细胞中表达，对于促进胎盘细胞的增殖和分化，以及调节胎盘生长和发育起到重要的作用［4］。据研究报道，抗心磷脂抗体（anti cardiolipin anti⁃body，ACA）与子痫前期发病密切相关，ACA 作为一个备受关注的热门抗体，其免疫学分型包括免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（Immunoglobulin M，IgM）［5］。此外，研究发现趋化因子（interferon⁃inducible protein⁃10，IP⁃10）、D 二聚体水平在子痫前期疾病进展中扮演重要角色［6⁃7］。本研究通过检测子痫前期患者血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平及分析其与不良妊娠结局的关系，以期辅助临床诊疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年2 月至2021 年6 月张家口市第一医院收治的62 例子痫前期患者。纳入标准：①符合第七版《妇产科学》子痫前期的诊断标准［8］；②孕13～15 周期间曾进行过子痫前期检验，即检验血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平；③年龄22～40 岁；④单胎、自然妊娠。排除标准：①原发性高血压；②合并其他自身免疫性疾病或内分泌疾病；③其他原因导致凝血功能异常者；④胎儿畸形/胎儿遗传代谢性疾病。根据第七版《妇产科学》对子痫前期的分类标准［8］，将患者被分为轻度组（30 例）和重度组（32 例）。纳入同一时期在该医院分娩的58 名正常孕妇作为对照组。这些对照组孕妇在孕期13～15 周曾接受子痫前期检验。本研究经院伦理委员会批准，所有患者知情并签署同意书。三组孕妇一般资料均具有可比性。见表1。

表1 三组孕妇一般资料对比（）Table 1 Comparison of general data among the three groups of pregnant women（）

表1 三组孕妇一般资料对比（）Table 1 Comparison of general data among the three groups of pregnant women（）

1.2 方法

1.2.1 一般资料及临床指标收集

同一组医护人员在所有孕妇入院后，通过询问患者及家属收集患者的年龄，孕前身高体重、孕次、产次、采血孕周等一般资料。

1.2.2 血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平检测

所有纳入对象均在孕13～15 周期间采集并留存空腹静脉血5 mL，离心3 000 r/min、半径为13.5 cm，离心后的上层血清进行标记，并存放于-80℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验法测定血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平。严格按照试剂盒的要求进行操作。试剂盒均购自重庆智选生生物科技有限公司。

1.2.3 妊娠随访

对所有纳入对象进行随访，直到妊娠结束。同时医护人员将记录出现的不良妊娠结局情况，包括早产、低体重儿、Apgar 评分≤7 分、胎盘早期剥离、产后出血等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 18.0 软件进行统计学分析；计数资料用n（%）描述，采用卡方检验；计量资料用（）表示，比较采用t检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析；子痫前期患者血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PIGF 水平预测妊娠结局采用受试者工作特征曲线（ROC）分析；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平

ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 组间比较：重度组＞轻度组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。PLGF 组间比较：重度组＜轻度组＜对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各组血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平比较（）Table 2 Comparison of serum ACA⁃IgG，ACA⁃IgM，D⁃dimer，IP⁃10 and PLGF levels among the groups（）

表2 各组血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平比较（）Table 2 Comparison of serum ACA⁃IgG，ACA⁃IgM，D⁃dimer，IP⁃10 and PLGF levels among the groups（）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与轻度组比较，bP＜0.05。

2.2 三组妊娠结局比较

三组不良妊娠事件发生率：重度组＞轻度组＞对照组，具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 三组不良妊娠结局比较［n（%）］Table 3 Comparison of adverse pregnancy outcomes among the three groups［n（%）］

2.3 不同妊娠结局孕妇血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平

不良妊娠患者血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平明显高于良好妊娠患者（P＜0.05），而PIGF 水平明显低于良好妊娠患者（P＜0.05）。见表4。

表4 不同妊娠结局孕妇血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平比较（）Table 4 Comparison of serum ACA⁃IgG，ACA⁃IgM，D⁃dimer and IP⁃10 levels of pregnant women with different pregnancy outcomes（）

表4 不同妊娠结局孕妇血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平比较（）Table 4 Comparison of serum ACA⁃IgG，ACA⁃IgM，D⁃dimer and IP⁃10 levels of pregnant women with different pregnancy outcomes（）

2.4 血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平与妊娠结局的相关性分析

血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平与不良妊娠结局呈正相关（r=0.292、0.359、0.297、0.282，P＜0.05），而PLGF 水平与不良妊娠结局呈负相关（r=-0.318，P＜0.05）。

2.5 血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平对不良妊娠结局的诊断预测

ROC 曲线分析结果显示，ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 预测子痫前期患者妊娠结局均具有较高的效能，其中PIGF 效能最高，约登指数最高时对应临界值为72.04 pg/mL，AUC 为0.856，敏感度为87.20%、特异度为80.18%。见表5、图1。

图1 ROC 曲线分析Figure 1 ROC curve analysis

表5 血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10、PLGF 水平对不良妊娠结局的预测分析Table 5 Predictive analysis of serum ACA⁃IgG，ACA⁃IgM，D⁃dimer，IP⁃10 and PLGF levels on adverse pregnancy outcomes

3 讨论

本研究结果表明ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平升高以及PLGF 降低与子痫的发生和严重程度有关，与既往研究报道结果相似［9］。重度子痫前期可引发免疫系统异常反应，使得B 淋巴细胞激活，产生大量IgG、IgM 和IP⁃10，并释放到血清中，导致ACA⁃IgG、ACA⁃IgM 及IP⁃10 水平异常升高［10］。重度子痫前期患者血管内皮严重受损，导致血小板粘附并释放血小板因子，致使血小板激活并促进凝血系统活化，而血小板激活和凝血系统异常会导致D⁃二聚体水平升高。重度子痫前期患者血管内皮细胞功能受损，可能导致PLGF分泌减少，进而导致血清PLGF 水平下降［11］。轻度子痫前期由于病情严重程度较轻，通过体内宫内环境改变和减少血容量损失等适应性和代偿机制弥补，减少免疫系统异常反应及血管内皮受损，故上述指标改变小，可通过筛查上述指标初步判断子痫前期的严重程度，以早期诊断、干预。

此外，本研究发现血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM、D⁃二聚体、IP⁃10 水平与不良妊娠结局呈正相关，而PLGF 水平与不良妊娠结局呈负相关。另外，本研究还发现，上述指标预测子痫前期患者妊娠结局均具有较高效能，其中PLGF 效能最高。PLGF在维持胎盘正常血供、功能方面扮演着重要角色，可维持正常妊娠［12］。PLGF 起着分泌微血管内皮生长因子的作用，PLGF 缺乏可能会影响胎儿内心脏、脑部和肺的血管形成，从而导致早产、低体重和妊娠高血压症等问题；其还参与了免疫系统调节，缺乏可能会影响母体血液中T 细胞和巨噬细胞的数量和功能，从而导致免疫紊乱和损伤胎儿风险增加。ACA 作为自身免疫抗体，当血清ACA⁃IgG、ACA⁃IgM 升高，表明母儿免疫耐受遭到破坏，产生ACA 释放到血液中，引起非器官特异性损伤，胎盘功能损害，增加早产，新生儿低体重及胎盘早剥等不良妊娠结局风险［13］。D⁃二聚体是血液凝固产物，它的水平上升可以反映血液凝固过程的活跃度。在孕期增高可能会导致凝血系统紊乱，使胎盘形成血栓，影响胎儿供氧和营养，导致孕妇产生妊娠高血压或子痫前期等并发症，导致胎儿早产、低出生体重和低Apgar 评分等不良结局［14］。IP⁃10 是一种趋化因子，具有趋化、激活或增殖白细胞的作用。在妊娠期，IP⁃10 水平过高，会导致孕妇免疫系统过度激活和胎盘功能异常，增加早产、新生儿低体重及胎盘早剥等不良妊娠结局的风险［15］。PLGF 是胎盘细胞分泌的一种促进胎儿生长与发育的因子，可以作为胎盘功能评估的一个指标，如果PLGF 水平下降，表明胎盘功能不佳，有早产等不良妊娠结局的发生。

综上所述，血清ACA、D⁃二聚体、IP⁃10 及PLGF 的水平与子痫前期病情、不良妊娠结局有关，可用于妊娠结局评估。