来曲唑联合地塞米松对多囊卵巢综合征患者血清Galectin-3及HSP70的影响*

朱莎 刘妮英 梁爽爽 肖新益

(湖北省中西医结合医院,湖北 武汉 430010)

多囊卵巢综合征 (Polycystic ovary syndrome,PCOS) 是一种多基因、多因素、全身性、炎症性的内分泌疾病,多发生于育龄期女性[1]。大多数学者认为其发病机制主要与代谢紊乱和下丘脑-垂体-卵巢轴 (HPOA) 功能障碍有关,导致高雄激素血症 (Hyperandrogenemia, HA)、高胰岛素血症/胰岛素抵抗 (Insulinemia/insulin resistance,IR)、雌酮、促黄体激素 (Luteinizing hormone,LH) 和促卵泡激素(Follicle-stimulating hormone,FSH) 比例失衡,进而引起患者排卵障碍,造成不孕甚至闭经[2-3]。促排卵剂来曲唑是一种芳香酶抑制剂,主要通过调节雌激素水平诱发排卵,目前是作为治疗PCOS的一线用药。地塞米松是一种长效的糖皮质激素,可抑制肾上腺素分泌,增强卵泡对性激素的敏感性,减轻胰岛素的抵抗,与促排卵剂合用可增强促排卵作用[4]。既往研究[5]发现半乳糖凝集素-3(Galactose agglutinin -3,Galectin-3)是一种主要由巨噬细胞分泌的凝集素,在诱发胰岛素抵抗、调节糖脂代谢和氧化应激反应中起重要作用,在PCOS患者中其水平异常升高。热休克蛋白70(Heat shock protein 70,HSP70)在蛋白质折叠、分解和降解中起着重要作用,可在高温或应激状态下诱导产生[6]。本文拟探讨来曲唑联合地塞米松对PCOS患者血清Galectin-3及HSP70表达的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月—2021年6月在我院治疗的PCOS患者220例为研究对象,按随机数表法分为观察组和对照组,每组各110例。对照组中患者年龄25～35岁,平均(28.37±3.12)岁;BMI(23.31±2.50)kg/m2;胰岛素抵抗指数为(2.28±0.63)周;观察组中患者年龄27～34岁,平均(27.98±3.09)岁;BMI(23.52±2.46)kg/m2;胰岛素抵抗指数(2.31±0.62)周。本研究经我院伦理委员会审核通过。患者均签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准:①所有患者均符合多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南介绍的诊断标准[7]。②入组前3个月内无相关药物服用史。③伴随胰岛素抵抗(HOMA-IR:空腹胰岛素水平*空腹血糖水平/22.5≥2.69)。④所有患者知情同意并签署知情同意书。排除标准:①合并其他内分泌疾病。②心、肝、肾等重要脏器功能受损。③伴有肿瘤性疾病。④不能或者不愿意配合本研究。⑤临床资料不完整者。

1.3 治疗方法 对照组患者在经期第5 d给予来曲唑片(产品名:芙瑞,生产厂家:江苏恒瑞医药股份有限公司;批准文号:国药准字H19991001;规格:2.5 mg*10片)口服,1片/次,1次/d,连用5 d。观察组患者在对照组的基础上加用醋酸地塞米松片(产品名:仙琚醋酸地塞米松片,生产厂家:浙江仙琚制药股份有限公司;批准文号:国药准字H33020822;规格:0.75 mg*100片/瓶)在月经第一天口服,1片/次,1次/d,在排卵结束后停止服用(根据经期计算排卵时间)。所有患者在用药期间接受饮食及运动指导,在治疗后首次月经结束后第 3 d 时经B超检查患者子宫内膜厚度,根据实际情况给予雌二醇促进子宫内膜厚度大于8 mm。

1.4 观察指标

1.4.1 激素水平的检测 采集两组患者的空腹静脉血5 mL,采集时间为分别于治疗前月经期第2 d和治疗后月经期第2 d(对于月经紊乱者,行B超检查,于优势卵泡消失时采血),将抽取的血液以3500 r/min的转速离心10 min,离心后分离血清,放置在-80 ℃的冰箱中备用。采用化学发光法检测黄体生成素(Luteinizing hormone,LH)、雌二醇(Estradio,E2)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone,FSH)及总睾酮(Total,testosterone,TT)水平,采用全自动生化分析仪测量3次,然后取平均值。

1.4.2 促排卵情况的检测 与治疗结束后观察并记录两组患者的雌二醇用量、成熟卵泡个数以及最大卵泡直径(测量方法:采用阴道超声监测﹐于经期第10 d起,每2 d检查1次,当卵泡直径达16 mm后每天1次直到排卵,当优势卵泡消失时为排卵日。卵泡直径≥16 mm则判定为成熟卵泡。在排卵日前一天,测量优势卵泡最大切面,相互垂直的长短径相加取均值为最大卵泡直径)。

1.4.3 血清学指标检测 分别于治疗前和治疗后采集两组患者的空腹静脉血5 mL,采集时间为月经期第2 d(对于月经紊乱者,行B超检查,于优势卵泡消失时采血)早晨8点,将抽取的血液以3 500 r/min的转速离心10 min,离心后分离血清,放置在-80 ℃的冰箱中备用。采用酶联免疫吸附法(ELISA)法检测患者血清抗苗勒管激素(Anti Miillerian Hormone,AMH)、Galectin-3、Heat shock protein 70,HSP70及单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)水平,所用试剂盒来自武汉华美公司。

1.4.4 妊娠情况 治疗后两组进行产科随访,包括自然妊娠率(妊娠成功数/总备孕数)以及早期流产(孕20周以内)事件。

1.4.5 不良反应发生情况 观察并记录所有患者治疗过程中胃肠道反应、头痛、乳房胀痛等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者年龄、BMI、胰岛素抵抗指数等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组患者激素水平改变 治疗后两组LH、E2及FSH较治疗前均降低,而TT较治疗前升高,且观察组改变幅度高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗后激素水平改变Table 2 Change of hormone levels between the two groups

2.3 两组患者促排卵情况比较 观察组患者的的E2用量低于对照组,成熟卵泡数量和最大卵泡直径均高于对照组(均P<0.05)。两组患者的早期流产率无明显差异(P>0.05);观察组患者的妊娠率高于对照组(P<0.05)。见表3、表4。

表3 两组患者促排卵情况比较Table 3 Comparison of ovulation induction between the two groups

表4 两组患者妊娠情况比较[n(×10-2)]Table 4 Comparison of pregnancy status between the two groups

2.4 两组患者血清学指标水平比较 治疗前两组患者AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平无明显差异(P>0.05),治疗后两组患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组患者血清学指标水平比较Table 5 Comparison of serum index levels between the two groups

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 两组胃肠道反应、头痛、乳房胀痛等不良反应差异无统计学意义(χ2=0.021,P=0.885),见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[n(×10-2)]Table 6 The incidence of adverse reactions was compared between the two groups

3 讨论

来曲唑可抑制雄激素及下丘脑-垂体轴,促进性激素的分泌、诱发排卵,是治疗PCOS的一线用药[8]。

地塞米松属于皮质类固醇激素,不仅具有抗氧化应激的作用,还有减轻胰岛素抵抗、增强卵泡对性激素敏感性的作用[9]。本研究结果表明加用地塞米松治疗,可促进排卵及提高妊娠率。患者的TT水平降低后,能增加卵泡对促性腺激素的敏感性,在来曲唑使雌二醇水平增高的前提下,使LH峰值出现,促进卵泡排出,提高妊娠率。而联合使用地塞米松,其能够负反馈抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴,抑制肾上腺皮质中雄激素的合成,降低雄激素水平,协调下丘脑LH及TT的分泌有关[10]。同时妊娠随访亦显示,观察组患者的妊娠率高于对照组。既往[11]在妊娠期血小板减少综合患者中发现,地塞米松可以促排卵,近期亦有报道[12]地塞米松与屈螺酮炔雌醇联合对PCOS显示出更好的妊娠预后,提示相比较于单独使用屈螺酮炔雌醇,联合地塞米松能够提高妊娠率。

Galectin-3是一种半乳糖凝集素,存在于细胞质中,在调节肥胖、葡萄糖水平及炎症反应中发挥作用。国外研究[13]发现PCOS患者Galectin-3水平较高,其表达水平与IR、雄激素水平、多毛评分呈正相关。HSP70 在氧化应激反应中常升高,具有抑制自由基释放和炎症细胞浸润的作用,具有强大的抗炎特性[14-15]。AMH 是女性卵巢中小窦卵泡的产物,起到卵泡成熟的自分泌和旁分泌调节剂的作用。PCOS患者的特征是卵泡数量增加,过多的卵泡会产生更多的 AMH[16-17]。MCP-1也称为趋化因子(CC-motif)配体2(CCL2),它在炎症过程中起着至关重要的作用,吸引或增强其他炎症因子/细胞的表达[18]。本研究结果显示治疗后两组患者的AMH、Galectin-3、HSP70、MCP-1水平均降低,且观察组低于对照组。PCOS患者因胰岛素抵抗及糖脂代谢异常导致机体处于氧化应激状态,其HSP70和MCP-1水平常升高。本研究中观察组患者治疗后HSP70、MCP-1水平降低可能与地塞米松减轻氧化应激有关。地塞米松主要通过稳定细胞膜、抑制炎性细胞的作用、抑制与炎性反应相关的酶类等途径减轻自由基的损伤来减轻氧化应激反应。AMH、Galectin-3水平降低可能与来曲唑联合地塞米松可减轻胰岛素抵抗作用有关。许燕丽等[19]研究结果表明减轻胰岛素抵抗可以显著降低AMH表达,PCOS患者机体的炎症反应与胰岛素抵抗相关,其治疗效果也与胰岛素抵抗水平密切相关[20]。氧化应激可导致体内雄激素升高,加用地塞米松后减轻了患者的氧化应激反应,体内的高雄激素水平状态改善,同时胰岛素抵抗作用减轻。地塞米松本次实验结果表明联合使用地塞米松对PCOS患者进行抗炎治疗可有效改善患者的胰岛素抵抗,加速患者的康复进程。

本次研究中观察组和对照组总体安全性相近,表明联合使用地塞米松对PCOS患者进行治疗不会增加不良反应的风险,药物安全性高,可应用于临床。然而本研究局限性于研究样本量较小及研究时间有限,后期可对患者进一步随访,同时增加样本量,增强研究结果的准确性。

4 结论

来曲唑联合地塞米松可减轻氧化应激反应、改善胰岛素抵抗及调节性激素水平,从而起到诱发排卵,提高妊娠率的作用,安全性高。但仍需扩大样本量,进一步深入研究。