连续性肾脏替代治疗的净超滤率与预后*

金璐 张凌

(四川大学华西医院肾脏内科·四川大学华西医院肾脏病研究所,四川 成都 610041)

净超滤(Net ultrafiltration,UFnet),即患者接受肾脏替代治疗期间的净液体清除。早在1947年,Alwall[1]提出UFnet应作为治疗急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)危重症患者容量过负荷(Fluid overload,FO)的重要参考指标。尽管对于危重症患者的超滤治疗,目前没有研究发现连续性肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy,CRRT)有相对于间歇性血液透析的明显优势,既往调研[2-3]发现,多数临床医师仍然倾向于选择CRRT作为超滤的首选模式。2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)-AKI[4]等临床指南推荐CRRT处方设置即流出液总量为20～25 mL/kg/h,但并未明确指出UFnet与AKI患者死亡率等预后指标之间的关系。几项观察性临床研究[5-8]提出,UFnet过快或过慢均可能与死亡率升高相关。危重症患者原发病不同且疾病严重程度差异大,同时可能合并容量过负荷或脓毒症等其他并发症,目前关于UFnet的研究结论存在争议。因此本文将CRRT的UFnet对危重症患者预后的预测价值作一述评,为临床治疗决策提供参考与借鉴。

1 CRRT与净超滤率

由于CRRT具有精准控制液体容量平衡、维持血流动力学稳定、清除炎症介质及免疫物质、调节酸碱及电解质失衡等优点,广泛应用于临床危重症的救治[9-10]。研究[11-13]发现,CRRT的早期启动与伴有FO的严重AKI患者的生存益处独立相关,同时,CRRT不仅用于AKI和/或多器官衰竭(通常是由于感染性休克)的危重患者,也是急性脑损伤或颅内压升高、心衰、肺水肿、胰腺炎等其他原发疾病的主要液体治疗形式。通过设置净超滤率处方实现CRRT期间精准化液体清除有非常重要的临床意义。

超滤,被定义为肾脏替代治疗期间的液体去除,已被用于治疗AKI和FO患者。 UFnet指CRRT期间为促进透析而给予的液体体积后,从患者身上清除的液体的净细胞外体积。对于CRRT最常见的CVVHDF模式而言,累计净超滤量=累计超滤量-(置换液+透析液容量)。净超滤率(Net ultrafiltration rate,UFnetrate),指超滤过程中每单位时间从患者体内去除细胞外液体积的速率,即单位时间CRRT机器上以体重标准化的脱水速度,单位常为mL/kg·h。

各种临床实践指南支持启动肾脏替代治疗对危重症患者进行容量管理和炎症介质清除,并使用超滤去除液体,净超滤率的设置是CRRT液体管理中最具争议的问题之一。UFnet过快可能导致组织缺血性损伤,对于肾脏替代治疗患者[14-16]而言,液体清除率超过血管再灌注率可能导致血流动力学不稳定,引起低血压及心脏、肾脏、肠道和大脑等器官的缺血性损伤,增加心血管事件发生率,导致电解质和酸碱紊乱,伴随内毒素血症、低磷血症、低钾血症的发生,使残余肾功能下降更快,治疗药物水平降低,进而延长患者治疗时间。相反,UFnet过慢,可能导致患者液体负荷过重[17-20],直接或间接导致心脏前后负荷加重,引起血压升高及组织水肿。

2 净超滤率与预后

2.1 病因对预后的影响

2.1.1 FO与UFnet通过对循环血容量不足或肾灌注不足导致的危重症患者实行早期液体复苏能降低患者死亡率[21],但是过度的液体复苏也可能造成容量过负荷。重症患者中,几项观察性研究表明,FO与发病率和死亡率增加独立相关[20,22-24],而体外液体清除与死亡率降低[20]相关。通过设置UFnet调整患者容量负荷状态,从而改善患者预后,具有一定临床意义。

研究发现,使用CRRT的危重症患者中,FO>10%与90 d内发生重大肾脏不良事件的风险较高相关,包括死亡率升高和肾恢复率下降[25],但对于FO患者,目前的研究尚未明确净超滤率与临床结果的关系(见表1)。Murugan等[5]2018年的单中心回顾性研究中分析发现,在FO>5%及FO>20%的患者中,高强度UFnet均与死亡率降低的趋势相关,但该统计结果的人群还包括间歇性血透治疗患者。Tehranian等[8]对通过接受CRRT患者的FO类别进行分层(<5%,5%～10%,>10%)分析,FO级别最高的患者从UFnet率≥35 mL/kg·d中获益最大。而Wu等[6]对美国的重症监护数据中328位合并FO>10%的患者亚组分析发现,根据28 d内最低死亡率±5%划分净超滤率临界值,与UFnet率>3.1和<1.6 mL/kg·h的患者相比,UFnet率为1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,CRRT时间更短,并且这种影响不是由净超滤率直接介导,而是由前48 h内液体平衡影响。

表1 净超滤率与临床结果的关系Table 1 Relationship between net ultrafiltration rate and clinical outcome

多个对RENAL试验的二次分析发现,通过净超滤率将1434例使用CVVHDF的危重患者三等分后,与中度UFnet率组相比,UFnet率更高与死亡率增加相关,但对于存在容量过负荷的患者,他们的结论则存在差异性。在Murugan等[26]的亚组分析中发现,无论是否存在器官水肿,UFnet率>1.75 mL/kg·h均与死亡率增加相关,且在负液体平衡的患者中,与UFnet率<1.39 mL/kg·h相比,UFnet率>2.03 mL/kg·h与死亡相关;Naorungroj等[27]则表明,将基线FO作为中介因素分析时候,UFnet率与90 d死亡率的关联似乎被液体负平衡减弱了,但没有被消除,特别是基线FO的情况下,液体负平衡在更高净超滤率的使用中具有保护作用;但相反的是,Serpa等[28]的贝叶斯效应异质性分析则发现对于水肿的患者,较高的净超滤率与降低的死亡风险相关。

当存在容量过负荷或者器官水肿的时候,多数医务工作者倾向于使用更高的净超滤率清除体内水分[2-3],从而尽快达到更多的液体负平衡。在实际临床操作中,需要注意的是,液体负平衡和液体去除速率虽然相互关联,但并不等同。尽管有些研究[29-30]表明,实现液体负平衡对接受CRRT的危重症患者复苏有益,是死亡率降低的独立预测因素[31],然而是否能通过增减液体清除速率实现液体负平衡从而影响患者死亡率,目前尚不清楚,实现液体负平衡的情况下[26,32],过高的净超滤率仍可能导致死亡率升高。因此,笔者认为,未来的研究可以分类讨论合并FO是否对净超滤率与临床结果的关联造成影响,同时,检验净超滤率对器官功能和患者预后的影响,而不依赖于液体平衡,进一步探索净超滤率的最佳范围。

2.1.2 AKI与UFnetAKI是危重症患者最常见的并发症之一,ICU患者中发病率高达50%[33-34]。研究[35-36]发现,AKI是危重症患者死亡的首要独立危险因素。关于净超滤率与死亡率的研究中,AKI是重症患者使用CRRT最常见的适应证,但目前的研究结论尚未达成统一。Murugan等[5]2018年的回顾性研究中,对仅使用CRRT的患者亚组分析发现,UFnet率<0.5 mL/kg·h的AKI患者死亡率高于UFnet率>1.0 mL/kg·h的患者。RENAL试验的多个二次分析均验证[26-28,37],与UFnet率<1.01或1.01～1.75 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的AKI患者,90 d死亡率增加;对限制CRRT模式为CVVHDF[26]的1338名患者分析则发现,与UFnet率<0.82 mL/kg·h相比,UFnet率>1.65 mL/kg·h的AKI患者死亡风险更高;并且Murugan等[37]在2022年的研究中提出,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者依赖于肾脏替代治疗的时间更长;Tehranian等[8]报道,对于使用CVVH模式的AKI患者,调整临床相关因素后,更密集的液体清除——UFnet率>35 mL/kg·d与较低的30 d死亡率相关,且经过多次敏感性分析后,结果没有变化;其余回顾性研究[6-7,38]纳入分析均为所有ICU患者,并未针对AKI患者进行分析。

2.1.3 危重症患者与UFnet尽管CRRT适应证包括肾性和非肾性,目前关于净超滤率的临床研究重点更偏向于对AKI或者FO患者分析,而缺少对ICU患者原发病的亚组分析。对于危重症患者的其他非AKI合并症,多数文献未进一步分析,已有的亚组分析结论一致,UFnet率>1.75 mL/kg·h与死亡率增加的相关性并不受其他中介因素影响。Murugan等[26,37]发现无论基线是否存在脓毒症、SOFA≥3、eGFR<60 mL/in/1.73 m2或更高的CVVHDF治疗强度,并不影响净超滤率与死亡率的相关性;Naorungroj等[7]对ICU中接受CRRT的347例患者的回顾性研究中发现,与早期(48 h内)UFnet率<1.01 mL/kg·h相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h与28 d死亡率增加有关,且这种相关性排除体液平衡、低血压、使用血管升压药、低钾血症或低磷血症等因素干扰。笔者认为,对于重症胰腺炎、心力衰竭、肝衰竭等其他非肾性适应证使用CRRT的患者,有些研究[39-41]发现可通过调整超滤强度来改变患者预后,但是净超滤率的最佳设置范围仍未可知,未来需要建立更全面的亚组研究分析净超滤率对不同原发病危重症患者生存率的影响。

2.2 UFnet设置时长与预后

危重症患者的超滤处方常常需要及时调整,启动CRRT早期净超滤率的设置对患者的预后影响更明显。Naorungroj等[38]发现, 48 h内UFnet率为1.01～1.75 mL/kg·h的患者,28 d死亡率更低,UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡几率增加19%。Wu等[6]对美国的重症监护数据中911例启动CRRT患者的研究中发现,净超滤率的统计限制在48 h内,UFnet率为1.6～3.1 mL/kg·h的患者,28 d死亡率、住院死亡率和ICU死亡率更低,CRRT时间更短,但进一步敏感性研究发现,中等UFnet率可能仅在CRRT开始的前5～8 d是有益的,与5～28 d的死亡率无关。Murugan等[5,26,37]对两份不同数据分析发现,净超滤率的统计限制在72内,较高的UFnet率与较低的死亡率相关,依赖于CRRT时间更长。2018年的单中心回顾性研究[5]发现,当UFnet率计算限制在CRRT开始后72 h内时,与UFnet率<0.83以及0.83～1.04 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.04 mL/kg·h的患者1年死亡率较低。对RENAL试验二次分析[26,37]发现,限制CVVHDF开始72 h内,与UFnet率<1.01以及1.01～1.75 mL/kg·h的患者相比,UFnet率>1.75 mL/kg·h的患者死亡率增加,依赖于肾脏替代治疗所需时间更长,且UFnet率每增加0.5 mL/kg·h,死亡率增加7%,UFnet率每增加1.0 mL/kg·h,肾功能恢复率降低19%。

3 结论

尽管CRRT作为危重症患者主要治疗形式之一,广泛用于治疗AKI及FO,关于净超滤率与患者预后之间的联系机制尚不清楚。笔者认为,CRRT的净超滤率需结合患者的容量状态、血流动力学及实验室检查结果(例如血乳酸、B型脑钠肽等)综合评估,并结合患者液体平衡的二级或三级管理实施净超滤的动态调整。此外,目前关于净超滤率的研究缺乏国内的数据库,未来需要建立随机试验,确定净超滤率与危重患者血流动力学、器官损伤和预后的关系。此外,进一步的研究应侧重于干预措施,设计亚组分析,探究不同原发疾病或者伴随症状、不同统计时限是否会对结果造成影响,以降低与净超滤率的相关风险。