下肢动脉腔内血管成形术联合创面局部应用胰岛素治疗糖尿病足溃疡的临床效果研究

刘 飞，宋庆宏，魏成志，吴 楠，崔洪雨，刘汉冲

随着经济社会发展，人们生活水平的提高，现代的饮食方式和习惯已经导致2 型糖尿病成为40岁以上人群常见的代谢紊乱性疾病，并有逐年增加的趋势。在糖尿病的治疗中，糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers，DFU）是一种常见的远期并发症。糖尿病患者在合并下肢外周动脉疾病（peripheral arterial disease of lower limbs，PAD）时更容易发生DFU。患有DFU 的糖尿病患者在发生局部严重感染或坏疽时常需要截肢，以控制下肢感染的进展[1]。美国糖尿病联合会控制中心报告称每年新增的5%糖尿病患者中，有约1%的患者因DFU截肢。在美国，每20 s 就有1 例糖尿病患者入院接受下肢截肢[2-3]。在DFU 治疗中，合并PAD 的患者，因其足部血供差，行截肢术后存在局部创面愈合延迟甚至不愈合的情况。因此手术开通狭窄及闭塞血管，恢复远端血供，对于其溃疡愈合及截肢术后创面的愈合有重要意义。

有研究表明，胰岛素溶液在创面局部的湿敷、创面周围点状注射可促进局部组织细胞糖代谢、降低局部血糖水平，进而可减少创面炎症因子的表达，对创面愈合起到促进作用[4]。目前，下肢动脉经皮腔内血管成形术（PTA）在糖尿病足合并下肢动脉硬化闭塞症的患者中应用越来越广泛，但在联合局部应用胰岛素方面的研究却未见报道，本研究拟观察PTA 联合应用胰岛素后对于创面愈合情况的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年8 月—2023 年8 月我院收治的糖尿病足合并PAD 患者65 例。根据治疗方法不同，将上述患者分为观察组30 例和对照组35 例。两组患者一般资料对比无显著性差异（P＞0.05，表1）；两组患者糖尿病足Wagner 分级、Rutherford 分级、Fontain 分期及疼痛分级对比无显著性差异（P＞0.05，表2）。具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（审批号：2020 年快审第c05 号）。

表1 两组一般资料比较

表2 两组术前Wanger 分级、Fontain 分期、Rutherford 分级及疼痛分级比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 1）符合2020 年美国糖尿病学会定义的糖尿病及糖尿病足的诊断标准[5]；2）符合下肢动脉硬化闭塞症诊断标准[6]，且均接受下肢动脉PTA 治疗；3）糖尿病足Wagner 分级1～4 级；4）具有正常的认知和沟通能力；5）入组前2 周内创面局部未使用胰岛素治疗；6）临床资料完整；7）对本研究知情同意。

1.2.2 排除标准 1）有明确证据表明足部损伤由糖尿病以外的其他原因引起者；2）合并重要脏器严重疾病者；3）过敏体质或对外用胰岛素过敏者；4）合并糖尿病酮症酸中毒等其他严重并发症者；5）由于病情进展需要更换其他治疗方案，如病情严重需行踝关节以上肢体截肢手术；6）随访过程中出现心脑血管意外死亡的患者。

1.3 治疗方法 两组患者均行下肢动脉PTA 手术治疗，行球囊扩张或支架植入及取栓等。具体操作如下：术前行腹主动脉及双下肢动脉CT 血管造影术（CTA）检查，明确病变位置，制定手术方案；根据病变情况选择一侧股动脉或一侧肱动脉为手术入路，采用Seldinger 法穿刺动脉，根据患者体质量经静脉给予肝素化；应用不同型号导丝配合多功能导管探通病变血管，并用球囊进行扩张，如出现局部夹层、扩张后管腔回缩、通畅性不满意等情况，即行动脉支架植入；合并血栓形成的患者，行动脉切开用Fogarty 导管取栓或行Rotarex 机械血栓清除。两组患者常规治疗包括：控制血压血糖、抗感染等，按照营养科专科会诊意见，指导糖尿病饮食，包括增加富含粗纤维的食物摄入，减少高糖、高脂肪食物摄入等；用药指导，嘱患者按时、按量用药，进行运动指导等。

1.3.1 对照组治疗方法 术后当日采用传统外科换药，1 次/d，换药时常规安尔碘消毒创周及创面，剪除漂浮游离坏死组织，凡士林纱布覆盖创面，无菌敷料包扎。

1.3.2 观察组治疗方法 术后当日采用精蛋白生物合成人胰岛素注射液3 U 混合到5 mL 生理盐水中，进行创面基底部、周围及皮下多点注射。伤口换药1 次/d，换药时用安尔碘消毒创周及创面，剪除漂浮游离坏死组织，用生理盐水冲洗创面后，采用胰岛素1 U 加入到10 mL 生理盐水中浸泡纱布覆盖创面，无菌敷料包扎。两组患者治疗周期均为4 周。

1.4 观察指标

1.4.1 血糖水平 治疗前抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，离心分离血清冷冻保存待测，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖水平，离子交换层析法检测糖化血红蛋白水平。

1.4.2 踝肱指数（ABI） 应用水银血压计测量双上肢动脉收缩压并记录，应用超声多普勒听诊仪及水银血压计测量双侧足背动脉及胫后动脉收缩压并记录。ABI 计算方法是踝部动脉（胫后动脉及足背动脉）收缩压与上臂收缩压（取左右手臂数值高的一侧）的比值，正常值为1.00～1.40，0.91～0.99 为临界值，ABI≤0.90 可诊断为下肢缺血；0.70～0.90 为轻度缺血，0.40～0.69 为中度缺血，ABI＜0.40 为重度缺血（critical limb ischemia，CLI）。

1.4.3 创面面积测量 采用直角测量尺测量创面面积，具体步骤如下：用无菌盐水清洁创面及周围区域，用无菌纱布擦干创面，将测量尺放置在创面旁边，确保与创面边缘平行，将测量尺的零刻度与创面的一侧边缘对齐，在创面的对侧边缘读取测量尺上的测量值，记录为平方厘米（cm2）[7]。

1.4.4 疗效观察 根据《临床疾病诊断与疗效判断标准》[8]进行判定，显效：治疗后患者静息痛完全消失，跛行距离根据Rutherford 分级提高2 级或跛行消失，糖尿病足Wagner 分级[9]改善2 级或以上；有效：治疗后患者疼痛分级下降1 级，Rutherford 分级提高1 级，糖尿病足Wagner 分级改善1 级；无效：治疗后跛行距离及静息痛无明显改善，或出现病情加重，糖尿病足Wagner 分级无改善。总有效率=（显效+有效）/总人数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料以率(%)表示，比较采用卡方检验；组内数据比较采用单因素重复测量方差分析；检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后ABI 情况比较 术后2 d、2周及4 周，两组ABI 比较无统计学意义（P＞0.05）。两组患者术后4 周的ABI 均较术前明显提高（P＜0.05，表3）。

表3 两组患者手术前后ABI 比较

2.2 两组患者治疗前后创面愈合情况比较 两组患者在术后2 周和4 周时，观察组创面面积明显小于对照组。两组患者术后2 周和4 周时的创面面积较术前均明显缩小（P＜0.05，表4）。

表4 两组患者治疗前后创面面积比较（cm2）

2.3 两组有效率对比 治疗4 周后，观察组中显效11 例，有效18 例，无效1 例；总有效率96.67%；对照组中显效4 例，有效24 例，无效7 例；总有效率80.0%。观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.158，P=0.041）。

3 讨论

研究表明，血糖水平的升高会损伤动脉血管内皮细胞，因此糖尿病患者容易并发动脉硬化闭塞性病变，糖尿病足早期，患者足部皮肤保护层出现局部感染，同时表皮层开始损伤。溃疡发生后感染会逐渐加重，严重时出现深部组织感染、骨髓炎及肢体坏疽，并且多伴有明显的周围神经病变，最终导致足部缺血坏疽，出现DFU[10]。DFU 患者受全身血糖水平升高的影响，其创面周围组织存在炎症因子的高表达，而这也是DFU 溃疡经久不愈的重要影响因素[4]。

因此，DFU 创面局部的血供对于其创面愈合起到关键的作用，血供的改善可使组织携氧能力增加、炎症反应降低，从而使创面加速愈合。因此对于DFU 合并下肢动脉硬化闭塞症（ASO）的患者来说，开通病变血管显得尤为重要。由于这部分患者病变多累及膝下动脉，传统搭桥手术无法解决远端血供。随着近年来血管腔内介入技术的发展，其病变血管开通率越来越高，可有效扩张病变血管，且可维持较长时间的血管通畅性[11]。本研究发现，DFU 合并下肢ASO 患者年龄普遍偏大，部分为75岁以上高龄患者，耐受手术能力相对较差，很难开展如搭桥手术等风险相对较高的开放性手术。而血管腔内介入术只需要进行局部麻醉，并通过导丝导管及球囊或支架等方式打通狭窄、闭塞的血管通道，创伤小，短期内可快速恢复患者的足部血运，同时可降低心脑血管意外风险[12-13]。本研究结果显示，两组患者在4 周的治疗观察期内，下肢动脉PTA 术后ABI 均较术前有较明显改善。两组患者的创面面积，在治疗2 周及4 周时较治疗前均有减少。ABI 作为下肢缺血程度评估的指标，可以反映下肢血液灌注情况，其测量操作相对简单，目前常规应用于下肢动脉PTA 术后的随访。本研究结果表明，下肢PTA 手术可改善DFU 合并下肢ASO 患者下肢血供，而血供的改善对创面溃疡的愈合有促进作用。

研究表明，组织细胞可以通过主动摄取或扩散作用获取胰岛素，调节自身糖代谢和产生能量[14]。另外，胰岛素可以减轻局部炎症反应，促进成纤维细胞的生长和胶原的合成。因此，局部应用胰岛素对创面愈合具有重要的促进作用[15-16]。Ong 等[4]研究发现，局部应用胰岛素具有潜在促进表皮干细胞增殖的效果。本次研究的结果显示，观察组与对照组患者在下肢PTA 手术后的ABI 对比无显著性差异。在治疗4 周后，观察组创面愈合情况明显优于对照组。这表明在保证下肢局部血供的情况下，创面局部加用胰岛素可对创面的愈合起到促进作用。本研究结果显示，在有效率方面，观察组明显优于对照组。表明下肢PTA 手术联合创面局部应用胰岛素治疗DFU 可显著降低患者Wanger 分级，促进创面愈合，临床效果确切。

组织清创术是治疗DFU 创面的基本方法。外科清创通过剪除坏死组织、清洁创面、控制创面感染等方式减少创面炎性渗出，为肉芽组织的生长提供良好的微环境。另外，创面负压吸引（negative pressure/Acupuncture wound therapy，NPWT）、高压氧治疗亦可促进DFU 创面愈合。其中NPWT 可通过持续清除创面毒性分解产物、隔绝外界污染、促进局部微循环等机制加速肉芽组织生长，从而促进创面愈合[17-18]。高压氧治疗可显著提高组织携氧能力，从而提高糖尿病患者的内皮细胞一氧化氮合酶活性，促进一氧化氮生成，增加祖细胞聚集和活化，从而加速毛细血管及组织再生，促进创面愈合[19]。

目前关于DFU 创面愈合的分子生物学机制尚无定论。有研究表明，基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，MMP-2）可降解细胞外基质，因此在创面愈合过程中，其表达水平越低，越有利于创面愈合。基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（issue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）能特异性地抑制MMP-2 的活化，因此TIMP-1 的高表达对于创面的愈合起到促进作用[15]。一项高压氧治疗DFU 的研究发现，HBO 可显著促进TIMP-1 的表达，并推测此为HBO 促进DFU 创面愈合的可能机制[19]。对于PTA 术后局部血运的改善是否可降低局部炎症因子释放、促进表皮干细胞增殖、成纤维细胞生长等，可在进一步的研究中进行探索。

综上所述，下肢动脉PTA 手术联合创面局部应用胰岛素治疗可以显著改善DFU 合并下肢ASO 患者下肢血供情况、促进创面愈合，是一种值得推荐的DFU 合并下肢ASO 的治疗方法，具备确切的临床效果。