术前CT在诊断非小细胞肺癌脏层胸膜浸润中的应用价值

杨 扬，王 健，杨光钊，茅国群，徐文杰，刘 珺，杨 昭，李 伟，谢宗玉

1.蚌埠医学院第一附属医院放射科，安徽 蚌埠 233004；2.浙江省立同德医院放射科，浙江 杭州 310012；3.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053；4.浙江省立同德医院病理科，浙江 杭州 310012；5.安徽省呼吸系统疾病（肿瘤）临床医学研究中心，安徽 蚌埠233004

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一，约占肺癌亚型的85%。近几年，随着低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）筛查技术的普及和应用，早期NSCLC 的检出率大大增加［1］。脏层胸膜浸润（visceral pleural invasion，VPI）是NSCLC的一个不良预后因素和分期指标，其定义为肿瘤细胞突破脏层胸膜弹力纤维层。在国际肺癌研究协会（Interna‐tional Association for the Study of Lung Cancer，IALSC）的第8版TNM分期中，明确提出肿瘤最大径3 cm 的NSCLC 伴VPI 的分期直接升级为T2期［1-4］。在VPI 分级中，PL1是指肿瘤超过脏层胸膜的弹性纤维层但未到胸膜表面，PL2是指肿瘤超过脏层胸膜的弹性纤维层且侵犯胸膜表面，PL3是指肿瘤侵犯壁层胸膜及相邻结构，PL1、PL2定义为T2a期，PL3定义为T3期［1，5-6］。

既往研究表明，VPI 与胸腔积液发生率高、肿瘤分化差、淋巴结转移、术后复发及生存预后差相关［1］。对于非VPI 的早期NSCLC 可行有限的亚肺叶切除术（肺段切除术和楔形切除术），但对于VPI 患者建议行肺叶切除和淋巴结清扫，并考虑行辅助放化疗，因此，术前判断肿瘤的浸润状态，有助于临床治疗方式的正确选择［6-9］。本研究旨在探讨NSCLC患者VPI 的影响因素，为早期临床决策提供有价值的信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年1 月至2022 年4 月在蚌埠医学院第一附属医院和浙江省立同德医院接受诊治的489例肺癌患者的临床及影像资料。纳入标准：①手术病理明确诊断为NSCLC；②有术前2 周内完整的胸部CT 平扫资料；③影像显示肿瘤与胸膜有联系（直接接触/牵拉）。排除标准：①病理、临床资料缺失；②CT图像质量不佳无法评估；③无弹力纤维染色结果。

将2019 年1 月至2021 年12 月收治的362 例患者纳入训练集，2022 年1—4 月的127 例患者纳入验证集，2 个数据集再根据弹力纤维染色结果各分为VPI 组和无VPI 组。记录患者的吸烟史、基础病和实验室检查结果［肺部肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白十九片段（CYFRA21-1）］。本研究经蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会和浙江省立同德医院伦理委员会批准（2021-243，2022-080），所有患者免除知情同意。

1.2 仪器与方法

采用Siemens Somatom Definition Flash 128 排CT、GE Optima 680 64 排CT、GE Revolution 256 排CT、GE Lightspeed 64 排CT 扫描仪行胸部平扫。患者取仰卧位，双臂上举，头先进，深吸气末屏气状态扫描。扫描范围自胸廓入口至肾上腺水平。扫描参数：120 kV，自动管电流调制技术，准直0.625 mm，螺距0.984，螺旋扫描速度0.6～0.8 s/r，矩阵512×512，采用标准重建算法行薄层重建，重建厚度和层距均为1.0～1.5 mm。肺窗窗宽1 500 HU，窗位-400 HU；纵隔窗窗宽400 HU，窗位40 HU。扫描完毕后将数据上传至PACS工作站。

1.3 影像分析

由2 位具有5 年以上工作经验的放射科医师在不知病灶弹力纤维染色结果的情况下分别对术前CT征象进行评估，意见不一致时经协商确定，当同时存在多个病灶时选择体积最大者进行评估。评估内容包括：①病灶位置（左肺上/下叶、右肺上/中/下叶）、形态（圆形/类圆形/不规则形）、结节类型（纯/混杂磨玻璃结节、实性结节）。②病灶大小，即在病灶最大层面测量的长径和短径，并计算两者比值，分析病灶形态和生长方向的异质性。③病灶密度，避开血管、钙化及囊变区，在肉眼可见病灶密度最高处勾画ROI并记录其CT 值。④实性成分占比（实性成分占肿瘤大小的比例）。⑤分叶征、毛刺征，其中毛刺征是指从结节表面延伸至肺实质而未到达胸膜表面的针刺线状束［10］，长毛刺定义为毛刺长度≥3 mm，短毛刺定义为毛刺长度＜3 mm。⑥病灶内外支气管改变，即有无空气支气管征、支气管有无变形/牵拉移位、邻近支气管有无扩张变形。⑦病灶内有无含气腔隙，其中薄壁的含气腔隙直径＜5 mm 定义为空泡，5 mm为空腔，空洞定义为厚壁的含气腔隙。⑧病灶与胸膜的关系分为3类，第1类为与胸膜直接接触；第2类为间接接触，定义为不直接接触但伴胸膜标签，胸膜标签是指由结节表面延伸至胸膜表面的1 条或多条线，其与局部水肿引起的小叶间隔增厚、肿瘤在淋巴管内外的延伸扩展及炎症细胞或纤维化有关［6，10-11］，胸膜标签具有胸膜牵拉有移位和胸膜牵拉无移位2种亚类；第3类为既与胸膜直接接触又伴胸膜标签。同时评估胸膜标签数量、在纵隔窗设置下测量病灶与胸膜接触的实性长度。纯磨玻璃结节、无实性成分接触的混杂磨玻璃结节、与胸膜不直接接触但伴胸膜标签的实性结节中，与胸膜接触的实性长度均设置为0（图1，2）。

图1，2 肺腺癌的CT 与病理图像 注：图1 患者，男，43 岁，肺腺癌。图1a 为CT 横断面图像，示右肺上叶后段见一不规则混杂磨玻璃结节影（14 mm×8 mm），边缘有浅分叶、无毛刺，结节与胸膜直接接触，实性接触长度约4 mm；图1b 为低倍放大HE染色图，肿瘤细胞贴壁生长，细胞排列拥挤，缺乏极性，黏附性差，核浆比增高；图1c为高倍放大弹力纤维染色图，癌细胞未突破弹力纤维层。图2 患者，男，49 岁，肺腺癌。图2a 为CT 冠状面图像，示右肺上叶尖段20 mm×13 mm 的不规则实性结节影，边缘有长毛刺、浅分叶，结节与胸膜有牵拉且移位（间接接触）；图2b为低倍放大HE染色图，肿瘤细胞呈腺泡样生长，细胞核异型性明显，间质促纤维组织增生反应，炎症细胞浸润；图2c为低倍放大弹力纤维染色图，绿箭为弹力纤维层，红箭为癌细胞突破弹性纤维层

1.4 统计学分析

使用SPSS 25.0 软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk检验定量资料分布的正态性。符合正态分布的定量资料以表示，组间比较行独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以M（QL，QU）表示，组间比较行Mann-WhitneyU检验。分类变量以频数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将差异有统计学意义的因素纳入二元logistic 回归建立模型1，经多因素logistic 回归剔除混杂因素后构建独立危险因素模型2。绘制ROC 曲线评价各模型鉴别VPI 的效能，并采用DeLong 检验比较各模型之间的诊断效能。对于独立危险因素中的连续变量，选取最佳约登指数对应的阈值作为截断值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共纳入患者489例，其中训练集362例：VPI组57例（男23 例，女34 例，年龄43～91 岁），无VPI 组305例（男153 例，女152 例，年龄29～92 岁）。验证集127例：VPI组15例（男8例，女7例，年龄51～81岁），无VPI 组112 例（男60 例，女52 例，年龄32～89 岁）。单因素分析显示，训练集及验证集中VPI 组与无VPI组的性别、年龄、病理类型、吸烟史、基础病、肺部肿瘤标志物差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 训练集及验证集中VPI组与无VPI组一般资料比较

2.2 CT特征

CT 分类变量：在训练集中，VPI 组和无VPI 组结节类型、空气支气管征、胸膜接触类型差异均有统计学意义（均P＜0.05）；实性成分占比、位置、形态、分叶征、毛刺征、含气腔隙、胸膜标签数量差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表2）。CT连续变量：在训练集中，VPI 组和无VPI 组实性接触长度、长径、短径、CTmin值、CTmean值差异均有统计学意义（均P＜0.05）；长短径比值、CTmax值、CTsd值差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表3，图3）。经多因素logistic回归分析剔除混杂因素后，筛选出实性接触长度（OR=1.04，95%CI 1.02～1.07，P＜0.001）和胸膜接触类型（OR=1.49，95%CI 1.13～1.97，P=0.005）为VPI的独立危险因素（表4）。

表2 CT特征分析（分类变量） 例（%）

表3 CT特征分析（连续变量）

表4 多因素logistic回归分析结果

图3 单因素分析中差异有统计学意义的连续变量在2 组间分布的箱式图 注：图3a 为长径和短径的箱式图；图3b 为最小CT值（CTmin值）和平均CT 值（CTmean值）的箱式图；图3c 为实性接触长度的箱式图 图4 3 种模型在训练集及验证集中的ROC 曲线 注：图4a为训练集中模型1、模型2及实性接触长度的AUC分别为0.775、0.755、0.734；图4b为验证集中模型1、模型2及实性接触长度的AUC分别为0.789、0.740、0.682

2.3 模型诊断效能评估

在训练集中，联合结节类型、空气支气管征、胸膜接触类型、实性接触长度、长径、短径、最小CT值（CTmin值）、平均CT 值（CTmean值）8个危险因素所构建的模型1的AUC为0.775；联合实性接触长度、胸膜接触类型2 个建立的模型2 的AUC 为0.755；实性接触长度作为独立危险因素中的连续变量，最佳截断值为8.5 mm，AUC 为0.734。在验证集中，模型1 的AUC 为0.789，模型2 的AUC 为0.740，实性接触长度的AUC 为0.682。DeLong 检验显示，3 种模型间在训练集及验证集中差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表5，图4）。

表5 不同模型鉴别VPI的诊断效能比较

3 讨论

VPI 是NSCLC 患者总体生存率较差的独立风险因素［12-14］。在临床工作中，放射科医师往往对VPI敏感度较高，但诊断特异度却不高［15］，尽管肿瘤与邻近胸壁或纵隔接触程度越多，发生浸润的可能越大，但单纯性接触时并不一定意味着浸润。

本研究以弹力纤维染色结果作为判断VPI 的金标准［16-17］，纳入489例接受手术切除的NSCLC患者作为研究对象，初步探讨临床资料、病理资料和影像特征在预测VPI 中的价值；结果显示训练集与验证集中，微浸润型腺癌患者均无VPI，VPI 患者均为浸润型，说明VPI 具有恶性度高、预后差的特点［18-19］。本研究训练集及验证集中，VPI 组与无VPI 组年龄、性别、病理类型间差异均无统计学意义，与Hsu 等［11］的发现一致。Zhu 等［20］研究发现，CEA 和CYFRA21-1是预测NSCLC 患者胸膜侵犯的良好指标，本研究中血清肿瘤标志物差异无统计学意义，可能是由于阳性样本量较小。

本研究纳入的CT 征象通过多因素logistic 回归分析剔除混杂因素后发现，实性接触长度是VPI发生的独立危险因素，当病灶与胸膜接触的实性长度8.5 mm时，可高度怀疑VPI。肺癌实性成分占比更大的结节往往恶性程度更高、侵袭性更强［10］。本研究在单因素分析中发现，纯磨玻璃结节中均无VPI，实性结节中发生VPI 的可能最大，这与Bai 等［6］研究结果一致。本研究中发生空气支气管征的VPI 大多伴气管变形，这可能是因肿瘤细胞将肺泡内组织代替并通过气道播散到达胸膜脏层实现侵犯，更具恶性潜质。

既往研究表明，与胸膜无直接接触，但伴胸膜标签的肺癌患者同样可能发生VPI，无胸膜接触及胸膜标签者不会发生VPI［11，21-27］。因此，本研究将与胸膜直接接触和/或存在胸膜标签（间接接触）的患者作为纳入标准之一，以探讨与胸膜不同类型接触的NSCLC 患者发生VPI 的影响因素。结果显示，VPI 患者发生直接接触且伴胸膜标签的概率高于无VPI 患者，差异有统计学意义，说明直接接触和胸膜标签是伴发VPI 的2 个高危因素。管庶春等［5］回顾性分析87 例NSCLC 患者发现，VPI 组发生肿瘤与胸膜直接接触的比例明显高于非VPI 组（P＜0.05），但毛刺征在2组间差异无统计学意义。本研究VPI组与无VPI组毛刺征差异无统计学意义，与其研究结果一致，但VPI 组与无VPI 组在与胸膜直接接触发生比例上差异无统计学意义，这可能是因为本研究的纳入标准与其不同。本研究对胸膜标签的特征采取了一种新的评估方式，包括胸膜标签对胸膜是否产生牵拉凹陷、胸膜标签的数量等，该方法在Heidinger 等［10-11］的研究中尚未报道。本研究发现，训练集中VPI组的胸膜标签多为牵拉且移位（4/5），而无VPI 组的胸膜标签多为牵拉无移位（34/59）；且VPI 组的胸膜标签多2根（11/17），而无VPI组的标签多为1根（51/90），2 组差异无统计学意义，原因可能与VPI 样本量较小有关。

本研究训练集所建立的3 种预测模型中，模型1诊断效能最佳（AUC=0.775），其与模型2 和实性接触长度三者间的AUC 差异无统计学意义，且经验证集验证后三者间诊断效能差异无统计学意义，说明相较于通过多项指标联合预测VPI，实性接触长度作为单一预测指标具有相当的诊断效能，临床可操作性更强。Shi 等［27］回顾性分析了234 例CT 表现为胸膜接触或胸膜标签的T1N0M0期周围性肺腺癌患者，发现循环肿瘤细胞水平是VPI的独立危险因素，其分别联合胸膜接触的实性长度（AUC=0.921）和胸膜标签的实性部分大小（AUC=0.862）所构建的联合模型相较独立因素模型预测VPI 具有更高的AUC，特异度也提高（P＜0.01）。

本研究尚存在一定局限性：①为两中心小样本回顾性研究，在患者选择上存在偏倚，需更多前瞻性的多中心研究进一步验证。②对于肿瘤与胸膜的接触，仅在二维层面测量接触最大层面的实性接触长度，在未来研究中，可尝试在三维层面测量接触面积，以提高研究价值。③排除了未手术的患者，以确保所有患者仅是局部侵袭性疾病，而非胸膜转移。然而这导致一大部分未接受手术的VPI患者未能入组，因此无法确定未经手术切除肿瘤患者的VPI 情况。④在后期研究中，可尝试利用影像组学进一步探讨VPI的相关预后预测及生存分析，从而指导临床。

综上所述，术前CT 征象对鉴别NSCLC 患者有无VPI具有重要价值，其中实性接触长度和胸膜接触类型作为独立风险因素具有良好的诊断效能，可为临床医师提供指导。