非酒精性脂肪性肝病患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平与肝纤维化发生的相关性

赵东志 李国东 常媛媛 曹哲丽 赵雅娟

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征,是慢性肝脏疾病的首要原因,可分为非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎,NAFLD可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。肝纤维化是病情进展的重要阶段,因此及早诊断对NAFLD的治疗及预后有较大影响[1-3]。肝活检是NAFLD患者肝纤维化诊断的标准,然而肝穿刺为有创性检查,且存在取样体积小、判读误差的局限性,不便于多次复查以判断病情[4]。非创伤性检查手段是诊断NAFLD患者肝纤维化研究的热点,如核磁共振(MRI)具有软组织分辨率高及无放射性等特点,对诊断肝脏疾病有一定价值。血液指标在诊断肝纤维化方面也有较多应用,如天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)、基于4因子的纤维化指数(FIB-4)等[5-7]。本研究探讨肝尾状叶/右叶比值(C/RL-r)、APRI和FIB-4三者联合对NAFLD患者肝纤维化发生的预测价值。

资料与方法

一、一般资料

选择2021年2月至2022年12月在保定市第一中心医院治疗的NAFLD患者153例,其中男93例,女60例,年龄(45.2±10.2)岁,体质量指数(BMI)(24.58±2.05)kg/m2。纳入标准：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[8];②均行肝穿刺活检;③影像学诊断为弥漫性脂肪肝;④患者知情并同意。排除标准：①合并自身免疫性疾病者;②合并病毒性肝炎者;③门静脉右支异常,无法测量C/RL-r者。本研究经医院伦理委员会批准。

二、方法

(一)样本采集及保存 清晨空腹抽取患者静脉血8 mL,分成两部分,一部分室温静置15 min后,5200 r/min离心20 min后收集血清,-80℃保存;另一部分血液用于血小板计数(PLT)检测。

(二)肝穿刺及病理学检测 使用美国Bard公司穿刺枪及配套穿刺针进行肝穿刺,采集标本后用4%甲醛溶液固定,常规行HE、Masson及网状纤维染色,病理分期结果按指南[9]分为无肝纤维化组(0期)81例,肝纤维化组(1～4期)72例。

(三)MRI检查 使用MRI成像系统(美国GE公司)进行肝脏扫描,采用LAVA序列扫描,扫描参数：层厚2.6 mm,层间距0 mm,翻转角12°,视野(FOV)250～380 mm×350～380 mm,矩阵320×224,带宽62.5 kHz。对比剂采用钆喷替酸葡甲胺,流速2 mL/s,用量0.1 mmol/kg。以门静脉右支发出的第1个分支处右缘为分界,分别测量尾状叶左侧顶点和肝右叶右侧顶点的距离,计算C/RL-r[10]。

(四)实验室指标检测和APRI、FIB-4计算 取血清样本,采用全自动生化分析仪(武汉天植生物技术有限公司)检测血清中ALT、AST、TBil、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。采用血细胞分析仪(深圳市奥特库贝尔科技有限公司)检测PLT。计算APRI与FIB-4,APRI=(AST/40×100)/PLT,FIB-4=(年龄×AST)/(PLT×ALT1/2)。

三、统计学方法

结 果

一、无肝纤维化组和肝纤维化组一般资料及实验室指标比较

无肝纤维化组和肝纤维化组年龄、性别、BMI、Alb、TC、LDL-C、PLT差异无统计学意义(P>0.05);肝纤维化组ALT、AST、TBil、GGT、TG水平显著高于无肝纤维化组,HDL-C水平显著低于无肝纤维化组(P<0.05);见表1。

二、无肝纤维化组和肝纤维化组C/RL-r、APRI、FIB-4水平比较

肝纤维化组C/RL-r、APRI、FIB-4水平显著高于无肝纤维化组(P<0.05),见表2。

表2 无肝纤维化组和肝纤维化组C/RL-r、APRI、FIB-4水平比较(±s)

三、NAFLD患者实验室指标、C/RL-r、APRI、FIB-4水平与发生肝纤维化的相关性分析

相关性分析结果显示,NAFLD患者ALT、AST、TG、C/RL-r、APRI、FIB-4与发生肝纤维化呈正相关(P<0.05),见表3。

表3 NAFLD患者实验室指标、C/RL-r、APRI、FIB-4水平与发生肝纤维化的相关性分析

四、影响NAFLD患者发生肝纤维化的多因素分析

因变量为NAFLD患者是否有肝纤维化发生,以ALT、AST、TBil、GGT、TG、HDL-C、C/RL-r、APRI、FIB-4为自变量行logistic回归分析,结果显示,ALT、AST、TG、C/RL-r、APRI、FIB-4水平高是影响NAFLD发生肝纤维化的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响NAFLD患者发生肝纤维化的多因素分析

五、C/RL-r、APRI、FIB-4对NAFLD患者发生肝纤维化的预测价值

ROC曲线分析显示,C/RL-r、APRI、FIB-4,以及3者联合预测NAFLD患者发生肝纤维化的AUC分别为0.767、0.830、0.754、0.936;相较于C/RL-r、APRI、FIB-4单独预测的AUC,三者联合预测的AUC更高(Z=4.495、3.999、4.677,均P<0.01);见表5。

表5 C/RL-r、APRI、FIB-4、三者联合对NAFLD患者发生肝纤维化的预测价值

讨 论

随着我国饮食、生活结构的改变,NAFLD发生率呈上升趋势,如未及时得到治疗,其肝细胞易发生改变,最终导致肝硬化[11-14]。肝纤维化是可逆的,早期诊断及时治疗可延缓或阻止肝纤维化进展[15,16]。

近年来,影像学无创肝纤维化诊断模式与血清学评分模型等无创性检测方法已成为评估肝纤维化的重要手段[17,18]。肝纤维化及早期肝硬化通过影像学不能观察出肝脏形态学变化,研究表明,肝脏细微结构的精细化测量对肝纤维化的诊断有极大帮助,其中C/RL-r是可用于评价NAFLD肝纤维化进程的指标[19]。张洪等[10]研究表明,不同分期的肝纤维化、肝硬化的C/RL-r值有差异,对肝纤维化、肝硬化的无创性评估具有一定的价值。APRI、FIB-4等指标在乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的纤维化程度的评估中具有一定的作用[20,21]。指南中也推荐APRI、FIB-4可用于乙型肝炎肝纤维化程度的评估[22]。马晓辉等[23]研究表明,随着肝纤维化程度加重,慢性乙型肝炎患者APRI、FIB-4逐步升高,二者联合对诊断肝纤维化具有一定价值。本研究结果显示,与未发生肝纤维化的患者比较,发生肝纤维化患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平显著升高,与唐龙等[24]的研究结果相似,表明C/RL-r、APRI、FIB-4水平可能与NAFLD患者肝纤维化的发生有关。

本研究还发现,NAFLD患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平与发生肝纤维化呈正相关,且C/RL-r、APRI、FIB-4高水平是影响NAFLD患者发生肝纤维化的独立危险因素,其具体机制需进一步研究。使用ROC曲线评估C/RL-r、APRI、FIB-4水平及三者联合对NAFLD患者发生肝纤维化的预测价值,结果显示,三者联合对NAFLD患者发生肝纤维化具有较高的预测价值。

综上所述,高水平的C/RL-r、APRI、FIB-4与NAFLD患者发生肝纤维化有一定相关性,三者预测NAFLD患者发生肝纤维化具有较高的敏感度、特异度,可作为判定NAFLD患者发生肝纤维化的生物学标志物。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。