丁苯酞联合替格瑞洛对缺血性脑血管病患者的疗效

畅慧君

(新乡市中心医院 神经内科,河南 新乡 453000)

缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICD)是由局部脑区域血供障碍所引起的脑部疾病,具有起病急促、病情变化快等特点。该病患者发病后可出现言语不清、肢体无力、意识障碍等神经功能缺损症状,如救治不及时,患者病残、病死的可能性极高[1]。调查研究显示,近年来,ICD发生率逐年上升,已成为威胁中老年人生命的重要杀手[2]。目前,治疗ICD的原则是抑制血小板聚集,调节微循环,改善脑血供,防止神经功能不可逆性损伤。替格瑞洛为ICD治疗常用药,其能够发挥良好的抗血小板聚集作用。但部分患者在常规治疗基础上接受替格瑞洛后脑血流并不能有效恢复,仍存在较明显的神经缺损[3]。近年来,有研究认为,对ICD患者实施双重抗血小板治疗有助于提高疗效[4]。丁苯酞为国内自主研发的一种新药,具有抑制血小板聚集、改善微循环、抗凋亡等多重作用,在ICD治疗中被逐渐应用。目前,有关丁苯酞联合替格瑞洛用于ICD治疗中的研究较少。为此,本研究探讨了丁苯酞联合替格瑞洛治疗ICD的效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性对照研究,以疗效为主要终点指标,结合预实验及既往研究,预计对照组疗效为73%,联合组为95%,设双侧α=0.05,把握度为90%,利用PASS 15.0软件计算样本量每组至少为54例,考虑到10%脱落率,故样本量需不低于120例。

以2020年1月至2022年1月在新乡市中心医院诊治的120例ICD患者为研究对象。(1)纳入标准:①符合有关ICD的诊断标准[5];②发病时间于24 h内;③既往无ICD病史;④纳入患者遵循知情同意原则。(2)排除标准:①出血性疾病;②存在其他器官严重疾病;③近期开展过手术或使用过抗凝药物;④对受试药物过敏;⑤中途调整治疗方案;⑥精神异常。通过随机数字表法将患者分成对照组(60例)、联合组(60例)。研究期间无病例脱落。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究经新乡市中心医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均接受调脂、降压、抗凝、营养神经等常规治疗。对照组接受替格瑞洛片(北京四环制药有限公司,国药准字H20213970)口服治疗,每次90 mg,每日2次。联合组在对照组基础上接受丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司,国药准字H20050299)口服治疗,每次0.2 g,每日3次。两组均开展2周治疗。

1.3 观察指标

(1)心理状态:比较两组治疗前、治疗2周后焦虑、抑郁状况。采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)[6-7]进行量化评估。HAMA包括14项内容,临界值为14分,当得分超过此临界值时表示存在焦虑,且得分和焦虑程度呈正比。HAMD包括17项内容,临界值为17分,当得分超过此临界值时表示存在抑郁,且得分和抑郁程度呈正比。

(2)神经功能:比较两组治疗前、治疗2周后神经功能。采用神经功能缺损(neurological deficit,NDF)量表[8]进行评定。NDF量表共计45分,得分和NDF严重程度呈正比。

(3)认知功能:比较两组治疗前、治疗2周后认知功能。采用蒙特利尔认知功能评定表(montreal cognitive assessment,MoCA)[9]评定,MoCA囊括11个项目,共计30分,当得分在26分以下时表示存在认知障碍,且得分和认知障碍程度呈反比。

(4)血清学指标:比较两组治疗前、治疗2周后降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。采集患者晨起空腹静脉血4 mL,3 000 r·min-1离心15 min,获得血清。采用酶联免疫吸附法(试剂盒均购自上海邦景实业有限公司)检测血清CGRP、Hcy水平。

(5)药物不良反应(adverse drug reactions,ADR):比较两组治疗2周期间的ADR情况,包括胃肠道出血、恶心呕吐、血尿酸升高等。

(6)疗效:比较两组治疗2周后总有效率。NDF评分较治疗前减低≥90%、≥46%且<90%、≥18%且<46%、<18%分别判定为基本痊愈、显效、有效、无效。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

联合组总有效率为93.33%,高于对照组的80.00%(P<0.05),见表2。

表2 两组疗效比较 (n,%)

2.2 心理状态

治疗2周后两组HAMA、HAMD评分均较治疗前降低,联合组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组心理状态比较分)

2.3 神经功能及认知功能

治疗2周后两组NDF评分均较治疗前降低,MoCA评分均较治疗前增高,联合组NDF评分低于对照组,MoCA评分高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组神经功能及认知功能比较分)

2.4 血清学指标

治疗2周后两组血清CGRP水平均较治疗前增高,血清Hcy水平均较治疗前降低,联合组血清CGRP水平高于对照组,血清Hcy水平低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组血清学指标

2.5 ADR

联合组出现ADR 5例(1例胃肠道出血,2例恶心呕吐,2例轻度转氨酶升高), 总发生率为8.33%;对照组出现ADR 3例(血尿酸升高、恶心、胃肠道出血各1例),总发生率为5.00%。两组ADR发生率比较,差异无统计学意义(校正χ2=0.134,P=0.714)。

3 讨论

ICD发病机制较复杂,涉及血小板激活、炎症损伤、神经细胞凋亡等病理变化。如未对该病患者及时救治,致其长时间脑循环障碍,可导致神经细胞受到显著损伤且呈不可逆性,重者可死亡。存活者亦可遗留诸多后遗症,导致生存质量无法得到保证。既往临床多在抗凝、降压、营养神经等常规疗法基础上应用替格瑞洛对ICD进行治疗,替格瑞洛为一种起效迅速、作用可逆的抗血小板药,能够和血小板上相应受体结合而发挥抗血小板凝集效应,从而改善脑循环[10]。因此,药物对血小板不存在不可逆性损害作用,患者用药安全性较好。但仅采取上述治疗方法对ICD患者神经功能的改善效果仍有限。

丁苯酞为临床新近研发的一种治疗ICD的药物,具有以下多重药理作用:(1)可阻碍血栓素A2产生,并诱导生物活性分子一氧化氮释放,继而引起血管扩张,且导致血小板凝集受到影响,从而可促进脑血液流通,抑制血栓产生[11];(2)可提高线粒体功能,改善脑细胞代谢;(3)可下调机体花生四烯酸水平,提高前列环素含量,影响自由基与谷氨酸产生、释放,从而可减轻缺血区循环障碍及脑水肿,并保护脑细胞免受氧化、炎症损伤[12]。李睿雯等[13]研究表明,丁苯酞对ICD具有较好的辅助治疗作用。胡俊华等[14]研究发现,丁苯酞联合氯吡格雷可有效改善脑梗死患者神经功能。替格瑞洛较氯吡格雷的起效时间更短,抗血小板作用更强[15]。故理论上,丁苯酞联合替格瑞洛治疗ICD效果较丁苯酞联合氯吡格雷更佳。但当前有关丁苯酞联合替格瑞洛在ICD治疗中应用的研究不足。故本研究有探讨的必要。

本研究结果显示,联合组总有效率(93.33%)和对照组的(80.00%)相比更高,治疗后NDF评分的降低幅度较对照组明显,提示采取本研究疗法可获得较佳疗效,利于ICD患者神经功能恢复。丁苯酞一方面可协同替格瑞洛抑制患者血小板凝集,恢复缺血脑区血流灌注;另一方面,该药具有抗氧化、缺血损伤及抑制凋亡等作用。故两药合用可多途径抑制ICD患者脑损伤进程,利于降低残障风险。有研究显示,有42.9%～54.1%的ICD患者伴有焦虑、抑郁情绪[16]。在本研究中,联合组治疗后HAMA、HAMD评分的降低幅度较对照组明显,提示采取本研究疗法有助于改善患者心理状态。张威威等[17]研究亦表明,丁苯酞对焦虑、抑郁等负面心理具有良好的调节作用。在用药安全性方面,两组均未见严重ADR,且组间ADR比较差异无统计学意义,提示本研究疗法的安全性较好。

CGRP为一种广泛存在于神经元内的神经肽,具有抗自由基产生、抑制炎症等作用。研究表明,CGRP水平上调有利于脑梗死患者脑功能恢复[18]。在本研究中,联合组治疗后血清CGRP水平高于对照组,提示有效上调血清CGRP水平可能是本研究疗法发挥治疗作用的机制之一。Hcy为机体内的一种代谢产物,当ICD发生后,其将处于高表达状态。研究发现,Hcy水平和ICD患者认知损害程度呈正相关[19]。在本研究中,联合组治疗后血清Hcy水平低于对照组,MoCA评分高于对照组,提示本研究疗法可能通过有效下调血清Hcy水平而改善ICD患者认知功能。

4 结论

丁苯酞联合替格瑞洛对ICD患者具有良好的治疗作用,可有效调节患者血清CGRP、Hcy水平,明显缓解患者焦虑、抑郁状况,显著改善其神经功能、认知功能,且用药安全性高。