血清VASH-1、VEGF对非心源性栓塞性卒中患者近期预后的预测价值

王经忠,张亮,靳久增

(商丘市第一人民医院 神经内科,河南 商丘 476000)

缺血性卒中是一种因各种原因所导致局部或广泛脑组织血流中断及血液循环障碍而引起脑组织缺血、缺氧致局部脑组织坏死的疾病[1]。而非心源性栓塞性卒中是指除心源性栓塞性卒中以外的所有缺血性卒中类型,具有较高的致残率、死亡率,可给社会以及家庭均带来严重影响[2]。因此,探寻预测疾病风险并给予合理治疗方案的生物标志物对降低疾病风险具有重要的意义。血管生成抑制蛋白-1(vasohibin-1,VASH-1)作为在人脐静脉内皮细胞中发现的一种由内皮细胞产生的非传统型分泌蛋白,在新生血管形成方面发挥重要作用[3]。既往研究显示,血清VASH-1浓度在2型糖尿病患者随着DN微血管病变进展中升高[4]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作为促血管内皮细胞生长因子,在血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等方面有着重要作用[5]。目前研究发现VEGF表达与神经系统多种疾病进展密切相关[6]。但血清VASH-1、VEGF与非心源性栓塞性卒中关系的研究尚不清楚。因此,本研究主要分析血清VASH-1、VEGF对非心源性栓塞性卒中患者近期预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年12月至2022年12月经商丘市第一人民医院收治的107例非心源性栓塞性卒中患者作为研究组,其中男66例,女41例;年龄35～80岁,平均(55.31±2.44)岁;体重指数(23.09±1.76)kg·m-2。(1)纳入标准:①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的非心源性栓塞性卒中诊断标准[8];②知情同意;③首次发病且发病48 h内入院。(2)排除标准:①伴有重要器官功能障碍者;②合并恶性肿瘤者;③伴有心源性栓塞性病因以及心力衰竭、心房颤动者;④近期存在大型手术以及并发严重感染者;⑤近期使用糖皮质激素、抗血小板、抗凝药物者;⑥精神病史者;⑦临床资料不全者;⑧无法配合本研究者。另选取同期93例体检健康人群作为对照组,男55例,女38例;年龄36～80岁,平均(55.88±2.84)岁;体重指数(23.15±1.92)kg·m-2。本研究已获医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

(1)一般资料收集:入院后收集纳入对象基本资料,包括性别、年龄、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、收缩压、舒张压、美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NHISS)评分及总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、肌酐、C反应蛋白等。

(2)血清VASH-1、VEGF检测:所有纳入对象入院后24 h内抽取清晨空腹外周静脉血5 mL送检,3 500 r·min-1离心15 min后取清液,采用酶联免疫吸附法检测血清VASH-1、VEGF水平。试剂盒均由上海江莱生物科技有限公司生产与提供,具体操作严格按照试剂说明书进行。

(3)近期预后:根据出院或发病后14 d时改良Rankin量表评分[7]情况分为预后不良组(38例,mRS评分>2分)和预后良好组(69例,mRS评分≤2分)。mRS评分标准如下:0为完全无症状;1分为尽管有症状,但无明显功能障碍,能完成所有日常工作和生活;2分为轻度残疾:不能完成病前所有活动,但不需帮助,能照料自己的日常事务;3分为中度残疾: 需部分帮助,但能独立行走;4分为中重度残疾:不能独立行走,日常生活需别人帮助;5分为重度残疾: 卧床,尿便失禁,日常生活完全依赖他人;6分为死亡。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 研究组和对照组一般资料比较

研究组、对照组性别、年龄、体重指数、吸烟史占比、饮酒史占比、高血压史占比、收缩压、舒张压及总胆固醇、HDL-C、LDL-C、肌酐比较,差异无统计学意义(P>0.05);研究组NHISS评分、C反应蛋白水平均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 研究组和对照组一般资料比较

2.2 研究组和对照组血清VASH-1、VEGF水平比较

研究组非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1、VEGF水平均高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 研究组、对照组血清VASH-1、VEGF水平比较

2.3 预后不良组、预后良好组患者血清VASH-1、VEGF水平

预后不良组非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1、VEGF水平均高于预后良好组(P<0.05),见表3。

表3 预后不良组、预后良好组患者血清VASH-1、VEGF水平比较

2.4 血清VASH-1、VEGF对非心源性栓塞性卒中患者近期预后的预测价值

ROC曲线分析显示,血清VASH-1评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.833(95% CI:0.783～0.883),血清VEGF评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.845(95% CI:0.795～0.895);二者联合评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.905(95% CI:0.855～0.955)。见表4。

表4 血清VASH-1、VEGF对非心源性栓塞性卒中患者近期预后的预测价值

2.5 非心源性栓塞性卒中患者近期预后的多因素logistic回归分析

以非心源性栓塞性卒中患者近期预后为因变量(预后良好=0,预后不良=1),自变量NHISS评分≤6.56分=0、>6.56分=1,C反应蛋白≤22.63 mg·L-1=0、>22.63 mg·L-1=1,VASH-1≤364.21 ng·L-1=0、>364.21 ng·L-1=1,VEGF≤146.62 ng·L-1=0;>146.62 ng·L-1=1。以血清VASH-1、VEGF及NHISS评分、C反应蛋白等指标为自变量进行多因素logistic回归分析,结果发现,血清VASH-1、VEGF及NHISS评分、C反应蛋白均为影响非心源性栓塞性卒中患者近期预后的危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 非心源性栓塞性卒中患者近期预后的多因素logistic回归分析

3 讨论

缺血性卒中发病率占所有卒中的70%～80%,已成为我国中老年人死亡的重要病因[9]。根据流行病学资料,缺血性卒中约20%为心源性,而非心源性栓塞性卒中是除心源性栓塞性卒中以外的类型,具有较高的致残率、死亡率[10]。因此,尽早评估非心源性栓塞性卒中病情发展并给予治疗对改善预后至关重要。

VASH-1作为内源性抑制血管生成因子,与血管生成、炎症反应、抗纤维化等病理过程密切相关[11]。曹冰等[12]研究显示,血清VASH-1在狼疮肾炎肾损伤进展中逐渐升高,有效评估肾损伤程度;时军利等[13]研究显示,VASH-1表达与血管形成呈正相关,预测食管癌的预后具有一定意义;王丽雅等[14]研究显示,VASH-1高表达是预测药物流产后发生异常子宫出血的危险因素。本研究通过分析发现,研究组非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1高于对照组,预后不良组非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1均高于预后良好组,说明血清VASH-1可能与非心源性栓塞性卒中发生发展以及预后密切相关。同时本研究ROC曲线分析显示,血清VASH-1评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.833(95% CI:0.783～0.883),说明血清VASH-1可有效预测非心源性栓塞性卒中患者近期预后不良的发生风险。进一步分析发现,血清VASH-1为影响非心源性栓塞性卒中患者近期预后的危险因素,证实血清VASH-1与非心源性栓塞性卒中患者近期预后密切相关,可作为临床评估患者预后的有效指标。目前关于非心源性栓塞性卒中的发病机制十分复杂,但发病过程中常伴随脑组织缺血缺氧性损伤[15]。VASH-1作为第1个被VEGF诱导产生的负反馈调节因子,高水平VASH-1可通过负反馈调节控制新生血管的形成,抑制内皮细胞增殖和迁移,对VEGF诱导的以出芽方式血管新生成起到抑制效应,进而抑制VEGF分泌,导致VEGF表达降低,无法发挥诱导新生血管形成以及改善微循环、缓解机体缺氧[16]。因此本研究患者血清VASH-1水平升高可导致疾病缺氧症状加重,进而影响疾病进展,增加预后不良发生风险。

VEGF作为生长因子中的血小板衍化生长家族因子,具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成、增强血管通透性等生物特性[17]。吴皓宇等[18]研究显示,特发性心房颤动患者中VEGF表达升高;陈广鹏等[19]研究显示,VEGF表达异常升高可促进血管通透性升高,加重颅脑疾病脑水肿发生;董辰元等[20]研究显示,血浆中VEGF表达异常升高可增加患者出现急性肺损伤风险。本研究通过分析发现,研究组非心源性栓塞性卒中患者血清VEGF水平高于对照组,预后不良组非心源性栓塞性卒中患者血清VEGF水平高于预后良好组,说明血清VEGF可能参与了非心源性栓塞性卒中发生,并与预后关系密切。本研究显示,血清VEGF评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.845(95% CI:0.795～0.895),说明血清VEGF对非心源性栓塞性卒中近期预后有较好的预测价值。本研究进一步分析发现,血清VEGF是影响非心源性栓塞性卒中患者近期预后的危险因素,证实血清VEGF变化与非心源性栓塞性卒中患者近期预后有关。缺氧是导致VEGF表达的主要因素,其表达升高时可通过特异的生物学作用促进内皮细胞增殖、迁移,诱导新生血管形成,改善微循环,从而保证脑组织的血液供应,缓解机体缺氧症状。而本研究患者因缺氧、炎症等因素诱导VEGF过度表达,但若VEGF过度表达仍未有效改善脑部微循环并且持续到一定阈值后可诱导VASH-1分泌,导致VASH-1通过负反馈调节控制新生血管的形成,抑制VEGF诱导的血管新生成,进一步加重机体缺氧症状以及炎症因子的释放,导致疾病加重,最终影响疾病预后。另外本研究发现,血清VASH-1联合VEGF评估非心源性栓塞性卒中患者近期预后的AUC为0.905(95% CI:0.855～0.955),说明二者联合应用的预测效果更佳,更有利于减少漏诊情况,从而可为临床及时采取积极有效治疗措施提供指导,进而有助于改善疾病预后。

4 结论

血清VASH-1、VEGF在非心源性栓塞性卒中均升高,且水平变化与疾病近期预后密切相关,可作为预测非心源性栓塞性卒中患者近期预后的可靠生物学标志物。