替格瑞洛致胸痛1例

彭真,曾芳,张晨宇,胡文,刘易慧

(1.江西省宜春市人民医院药学部,宜春 336000;2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部,武汉 430022)

1 病例介绍

患者,女,56岁,身高160 cm,体质量70 kg。因“间断胸闷3年余,加重1年”于2022年7月1日至当地医院就诊,诊断为“冠心病”,予替格瑞洛片(扬子江药业集团有限公司,规格:每片90 mg,批号:42220601)90 mg,bid;阿托伐他汀钙片100 mg,bid;酒石酸美托洛尔片37.5 mg,qd;苯磺酸氨氯地平片5 mg,qd;单硝酸异山梨酯片40 mg,qn;口服治疗。2022年7月4日,患者出现呼吸困难,不能平卧,不伴胸痛,当地医生考虑为替格瑞洛引起的不良反应,加用茶碱缓释片0.1 g,bid,对症治疗后第2天患者呼吸困难症状好转。2022年7月9日当地医院行冠状动脉造影检查,示左主干体尾部重度狭窄,前降支近到中段长段中到重度狭窄,余管腔尚可。患者为求进一步诊治,2022年7月11日来华中科技大学同济医学院附属协和医院就诊,门诊以“冠心病”收入心内科。患者既往有高血压病史,无心脏病等疾病史,否认手术、外伤、传染病史,否认药物过敏史;起病以来精神饮食可,睡眠稍差,大小便如常,体力较前减低,体质量略有增加。

入院体检:体温36.5 ℃,脉搏75次·min-1,呼吸23次·min-1,血压158/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清楚,心音正常,心律齐,各瓣膜区未闻及明显杂音,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,肝、脾肋下未触及,双下肢无水肿。

初步诊断为“不稳定型心绞痛、冠心病、高血压病2级(高危)”。予阿司匹林肠溶片100 mg,qd;替格瑞洛片(阿斯利康制药有限公司,规格:每片90 mg,批号:2101230)90 mg,bid;沙库巴曲缬沙坦钠片50 mg,bid;琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg,qd;瑞舒伐他汀钙片10 mg,qn;依折麦布片10 mg,qd;尼可地尔片5 mg,tid;活心丸20 mg,tid,口服治疗。注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯75 mg,qd;注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg,qd;苦碟子注射液40 mg,qd,静脉给药。2022年7月13日行冠状动脉造影术及冠状动脉介入术,术中左主干植入支架1枚,无特殊不适;2022年7月14日下午患者诉轻度胸痛,位于胸骨后方,呈持续性隐痛,不伴有胸闷等不适,患者血常规、心肌酶谱、心电图、颈部血管超声、颅脑CT、心脏超声及体格检查均未见明显异常。医师考虑可能为冠状动脉介入术导致胸痛,加用硝酸甘油注射液10 mg,微泵,改善胸痛症状;7月15日早上患者仍诉胸痛,继续使用硝酸甘油注射液10 mg,微泵,复查心电图未见异常;心率82次·min-1,加用盐酸地尔硫芯卓缓释胶囊(Ⅱ)90 mg,qd,po,考虑患者三酰甘油高,加用非洛贝特软胶囊0.2 g,qd,po。下午患者诉仍有胸痛,在药师建议下2022年7月15日下午停用替格瑞洛片,考虑支架术后血栓高风险,停用替格瑞洛片24 h后加用硫酸氢氯吡格雷片300 mg。2022年7月16日患者诉胸痛缓解,抗栓治疗改为口服阿司匹林肠溶片联合硫酸氢氯吡格雷片,其余治疗方案继续。2022年7月18日患者诉胸痛较前明显好转,于当日出院。出院抗栓方案为口服阿司匹林肠溶片100 mg,qd,联合氯吡格雷150 mg,qd,半个月后使用常规剂量氯吡格雷。

2 讨论

三磷酸腺苷类似物替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体抑制剂,可以迅速、可逆地结合血小板上的P2Y12受体,抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集[1]。临床常见不良反应主要包括各种出血:皮下血肿、鼻出血、胃肠道出血等,以及腺苷样不良反应:呼吸困难、尿酸升高、心动过缓等[2]。考虑本例不良反应与替格瑞洛相关:①患者既往服用替格瑞洛后出现呼吸困难,难以缓解,服用茶碱缓释片后症状缓解。此次因急性冠状动脉综合征入院,入院前后表现为胸闷症状,未诉胸痛,入院第3天行冠状动脉介入术,第4天下午患者诉胸痛,医师考虑可能为冠状动脉介入术后导致,采用上述药物治疗并复查心肌酶谱、心电图未见异常,但下午患者诉仍有胸痛,未能缓解,可排除胸痛为冠状动脉介入术后再发心绞痛所致。②检查分析患者入院后服用的药物,结合患者病史以及用药情况,考虑是药物引起的胸痛。其中琥珀酸美托洛尔缓释片、依折麦布片、尼可地尔片说明书中提示药物相关不良反应中有“偶见胸痛”,但因患者外院服用替格瑞洛出现腺苷样不良反应(呼吸困难),而腺苷样不良反应还包括胸痛、头痛等症状[2],故推测此次胸痛为替格瑞洛所致。采用诺氏评估量表对不良反应进行相关性评价:①指南[2]及替格瑞洛说明书提示该药可引起腺苷样不良反应,而腺苷样不良反应通常包括呼吸困难、头痛、胸痛等,+1分;②发生胸痛是在使用替格瑞洛之后发生的,+2分;③停用替格瑞洛后患者胸痛症状缓解,+1分;④停药后未再次用药,0分;⑤可能存在其他原因引起胸痛,-1分;⑥患者未使用安慰药,0分;⑦未测定替格瑞洛血药浓度,0分;⑧发生胸痛后,直接停用替格瑞洛,未增加或减少其剂量,0分;⑨患者外院服用替格瑞洛出现过呼吸困难,+1分;⑩患者发生胸痛可视为该不良反应的客观证据,+1分。综上,本例患者诺氏评估量表评分为5分。患者胸痛很可能与替格瑞洛有关。

替格瑞洛致胸痛的机制目前尚不清楚,可能为替格瑞洛通过抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原结合,从而抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集;同时也通过抑制腺苷再摄取,增加腺苷半衰期及血浆浓度从而增加冠状动脉血流量,抑制血小板聚集等作用[3],因此其腺苷血浆浓度波动能直接引发相关ADR的发生,如呼吸困难、心动过缓、尿酸升高等[4-6],但笔者暂未见其导致胸痛不良反应的相关报道及研究。目前替格瑞洛已广泛用于临床抗栓治疗,故临床药师在后期的工作中需关注患者个体差异导致的不良反应,加强药学监护。