高强度聚焦超声治疗子宫腺肌症的研究进展

范丽，史小荣

作者单位：1山西医科大学第一临床医学院，山西 太原030001；2山西医科大学第一医院妇产科，山西 太原030001

子宫腺肌症（AM）是指子宫内膜腺体和间质异常侵入子宫肌层中，一般为弥漫性生长。临床表现为月经量增多，经期延长（40%～50%）、呈进行性加重的经期下腹疼痛（25%）、腹部包块、贫血、不孕等，约35%病人无任何症状［1］。本病病因尚在研究中，目前多数学者认为AM 是基底层由于物理、生化等原因造成正常结构破坏，导致子宫内膜细胞增生、最终侵入肌层异常增殖引起的。可能与遗传、子宫内膜基底层损伤（如多次妊娠、子宫操作史、慢性子宫内膜炎等）有关。其发病机制也饱受争议，目前对其治疗只能是充分了解AM 的临床症状，尽量早期诊断，临床干预，对症治疗，改善预后。

AM 是雌激素敏感性的慢性疾病，应根据病人的症状、年龄及生育要求制定治疗方案，且需要长期管理。目前治疗AM 的方法主要有药物治疗、手术治疗及微创治疗。药物治疗主要有非甾体类抗炎药（NSAIDs）、孕激素类药物、复方口服避孕药（COC）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）以及中药、止血药物等［2］。其优点是廉价、方便、易行、无须住院等。主要适用于年轻、症状较轻的病人，以及术前术后的辅助治疗。但是长期使用副作用大，易导致消化系统症状及肝功能异常［3-4］。手术治疗包括宫腔镜下病灶切除术、子宫楔形切除术以及全子宫切除术。宫腔镜下病灶切除术仅适用于腺肌瘤部分或全部突向宫腔的病人，使用范围较窄。因AM 难以确定子宫肌层-病灶界限，子宫楔形切除术不能彻底清除病灶，残留病灶仍有复发可能，亦不能排除后期妊娠子宫破裂的可能［5］。全子宫切术是根治性手术，能彻底切除病灶，消除症状，不再复发，主要适用于症状较重、无生育要求的围绝经期女性。但是不适用于很多处于生育年龄，有生育要求的病人，或不能接受全子宫切除术的病人。微创治疗主要有子宫动脉栓塞术（UAE）、射频消融（RFA）、高强度聚焦超声（HIFU）。UAE 因其创伤小，效果好的优势，近年来发展较快，但其有导致卵巢功能下降可能，不适用于有生育要求的病人［6］。RFA 是一种热消融治疗方法，临床应用较少，缺乏大样本量研究，不能排除其引起子宫内膜损伤的可能，应慎用于有生育需求的病人［6］。HIFU以其微创、方便、可多次治疗等优点进入广大医者的视野。现将HIFU治疗子宫腺肌症临床疗效综述如下。

1 HIFU治疗子宫腺肌症的原理

HIFU由我国自主研发，在良性肿瘤方面有一定疗效，在恶性肿瘤治疗方面也有重要作用，如肝癌［7］、胃癌、肾癌、前列腺癌［8］、胰腺癌［9］等。HIFU是一项热损毁技术，其原理是通过传感系统将超声波无创透过正常组织，聚焦于体内病变组织，将低频超声波转换为高能量超声波，高能量聚焦于靶向病变组织，产生高热、空化、机械、免疫效应，在不损伤周围正常组织的前提下，使靶向病变组织变性、坏死、溶解、吸收，进而起到治疗的作用［8，10-11］。是一种非侵入性治疗手段，具有方便快捷、安全有效、快速恢复、可反复治疗等优点。

2 HIFU治疗子宫腺肌症疗效

2.1 缓解痛经AM 病人表现为经期腹痛，以下腹正中为主，呈进行性加重，起初可口服药物缓解症状，随着时间延长，病人的依从性越来越差，很多病人经常性漏服，甚至擅自停药，导致异常子宫出血。目前研究［12］显示AM 的痛经机制可能与子宫微环境改变、过多细胞外基质（ECM）沉积于正常组织、异常释放前列腺素、子宫缺血、缺氧，肌层增厚、收缩不良等因素有关。有研究［13］显示痛经程度可能与腺体浸润深度有关。HIFU 使聚焦部位组织发生不可逆凝固性坏死，使病灶消融，从而进一步缓解痛经。叶明珠等［14］研究中，行HIFU 治疗后3个月缓解痛经有效率为83.7%，12 个月有效率79.4%，24 个月有效率68.0%，且痛经缓解与子宫体积呈正相关［P=0.017，OR=2.739，95%CI：（1.200，6.251）］。吴子玉等［15］对15 例AM 病人行HIFU 治疗前后痛经症状进行对比，治疗前VAS评分为（6.85±2.71）分，治疗1月后（4.84±1.40）分，治疗3 月后（4.62±2.10）分，治疗6月后（4.23±2.20）分，治疗12 月后（4.07±1.80）分，治疗后分别与治疗前对比，差异有统计学意义。越来越多学者得出相似结果［15-18］。此外，Li等［19］研究显示67例病人HIFU治疗后随访（11.6±0.46）个月，较治疗前痛经评分显著降低［平均差异：-1.94，95%CI：（-2.70，-1.18）］。在一项荟萃分析中［20］综合研究781例病人在经HIFU治疗后3个月、6个月、12个月和24个月使用VAS 评分评估痛经，汇总结果显示，3个月后VAS 显著降低［标准均值差（SMD）=1.83，95%CI：（1.67，1.98）］和12 个月［SMD=2.37，95%CI：（2.19，2.55）］。因HIFU 只对子宫肌层中的病灶有治疗作用，而对异位到盆腔内的内膜无消融作用，考虑部分痛经未缓解的病人，可能与盆腔内有异位病灶有关。以上结果均表明，HIFU 治疗AM 在缓解痛经方面有显著疗效，能明显改善病人症状。

2.2 缩小瘤体AM 是因子宫内膜基底层损伤导致腺体及间质异常增生并且侵入肌层所致，所以AM病人均有不同程度的子宫增大。HIFU 通过各种效应使蛋白质变性、细胞功能改变、DNA 大分子降解，从而使病灶细胞崩解、消融，进而达到清除病灶，缩小子宫的目的。辛玲丽等［21］观察136例AM 行HIFU治疗后，瘤体体积缩小明显有效5 例（3.68%），有效108 例（79.41%），无效23 例（16.91%），总有效率83.09%。Sun等［22］研究157例AM，HIFU后子宫体积逐渐减小，在治疗后12 个月达到最低水平（122.07±44.12）cm3，平均减少率为45%，然后略有增加，与基准水平相比，维持约35%的减幅。有荟萃分析显示子宫体积显著减小于AM 经HIFU 治疗后12 个月［SMD：0.85，95%CI：（0.73，0.96）］［20］。一项研究显示3 个月后病变体积显著减少，由（299.28±165.12）cm3至（151.25±79.73）cm3，6 个月至（134.45±75.86）cm3（均P＜0.001）［23］；另一项研究［24］发现12 个月后腺肌瘤病变显著减少（120.66±90.52）cm3至（84.75±64.56）cm3（P＜0.001）。根据以上所有学者的研究证明HIFU 治疗AM 能有效缩小瘤体，减少病灶。子宫增大往往是使用曼月乐环进行后续治疗失败的原因，所以缩小瘤体，进而缩小子宫，减少因子宫内膜面积增多而引起的月经量增多以及较高的继发不孕症概率，从而在行HIFU 治疗后再放置LNG-IUS进行长期管理子宫腺肌症显得尤为重要，因此，缩小子宫体积是治疗AM减轻临床症状的重点。

2.3 减少月经量月经量多是AM 的主要症状，与子宫内膜面积增加，使子宫肌层收缩不良等因素有关［1］。月经量增多会继发慢性贫血、凝血功能障碍、心脏功能障碍等并发症。HIFU 通过各种机制缩小子宫内膜面积，消融肌层中异常侵入的腺体及间质，进而减少月经量。一项研究［25］显示，观察224例AM 病人的月经量（使用5 分制评分）在3 个月后（2.9±0.8）至（1.6±0.9）分，12 个月（1.5±0.9）分，24 个月（1.6±1.0）分（均P＜0.001）。荟萃分析［19］总结使用UFS-QOL 症状严重程度量表评估HIFU 治疗后的共427例AM 病人。这些研究显示，症状评分的累积由62.52分改善为3个月时26.35分，6个月时29.67分，12 个月时26.37 分（均P＜0.05）。Yang 等［26］用PBAC评价HIFU 治疗AM 后月经量情况，治疗前评分（122.9±9.1）分，治疗后3个月（46.2±12.3）分，治疗后6 个月（51.2±10.6）分，治疗后12 个月（49.7±11.4）分与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示HIFU 有效减少月经量，且局限性较弥漫性疗效更佳。在一项回顾性研究［27］HIFU 治疗AM 的研究中显示，治疗后经量与治疗前相比较，1 月后减少率（13.01±5.11）%，6 月 后（22.06±9.99）%，12 月 后（30.42±15.30）%，较治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。以上临床研究结果提示，经HIFU 治疗后，病人月经量能显著减少，随之纠正病人贫血症状，预防相关并发症的发生，改善其生活质量。

2.4 其他有研究［28］显示，AM 病人出现早产、先兆子痫、小于孕龄儿（SGA）、低出生体质量和产后出血（PPH）的风险持续增加，AM 是一个重要危险因子。AM 病人早期流产率风险增加2.2 倍［29］。周春艳等［30］研究的68 例病人行HIFU 消融后妊娠情况，54例妊娠成功，中位妊娠时间10 个月，其中20 例发生自然流产，21 例已足月分娩，且该21 例妊娠中及分娩时无子宫破裂发生，新生儿均正常。Huang 等［31］得出相似结论。可见HIFU 消融术能有效改善子宫微环境，为受精卵着床创造优良环境，增加受孕概率，且未增加妊娠期不良反应。

一项研究［32］为了观察HIFU 技术对卵巢储备功能的影响，评估了34 例AM 病人在HIFU 消融后抗苗勒氏激素（AMH）水平的变化。比较HIFU 消融前后6 个月AMH 水平，分别为（2.11±2.66）μg∕L 和（1.84±2.57）μg∕L（P＞0.05）。

肿瘤标志物糖蛋白125（CA-125）在AM 等妇科肿瘤中有不同程度的阳性表达。王小兰等［33］得出相似结果，HIFU 治疗前CA125 血清浓度为（116.32±27.53）IU∕L，治疗后为（51.83±9.42）IU∕L（P＜0.05），HIFU治疗能降低肿瘤标志物血清浓度。

2.5 不良反应事件HIFU 治疗AM 的严重不良反应及并发症的总发生率为2.8%［21］。芦霄等［34］对178例AM 行HIFU 治疗，治疗过程中均未出现肠道损伤、膀胱穿孔、腹腔感染等严重并发症。所有病人均有不同程度的疼痛，141例为轻微疼痛，37例为较明显疼痛，157 例出现不同程度阴道排液，多为淡红色液体，以上不良反应在给予对症治疗后，症状均在1 周内缓解或消失。12 例出现术后闭经，嘱其妇科就诊。有研究［22］显示AM 病人行HIFU 治疗后，有病人出现轻微血尿（3∕142），最常见的不良事件为轻微下腹疼痛（46∕142）和轻微阴道出血（33∕142）。2例报告坐骨神经痛或臀痛，2 例报告腹胀，一周内缓解，无对症治疗。研究者观察到治疗后的并发症最常见的包括治疗区疼痛、短暂性腿痛、腹股沟疼痛，骶尾骨疼痛，发生率88.3%（1 750∕1 982）［35］。469 例有下腹部皮肤烧灼感，但无皮肤烧伤。此外，3 例有少量阴道出血，4 例观察到血压剧烈变化。研究者表示根据介入放射学会（SIR）分类系统，所有这些不良反应被归类为轻微并发症（A 类），无须任何治疗。林婷等［36］比较了HIFU与UAE的发热发生率，结果显示HIFU 更有利［OR：0.09，95%CI：（0.04，0.21），P＜0.01］。廖红等［17］观察42例病人，下腹部疼痛发生率为66.7%（28∕42），腰骶部疼痛发生率23.8%（10∕42），给予非甾体类药物对症处理后症状缓解，1例出现阴道排液，观察3个月后症状消失。根据以上研究显示，HIFU治疗AM仅有轻微不良反应，经对症治疗后，均可在短时间内使症状缓解或消失，说明HIFU治疗AM是安全的、可行的。

3 HIFU联合其他方式治疗AM

AM 是雌激素敏感性疾病，HIFU 消融不能完全覆盖子宫内病灶，消融术后，残余病灶在长期雌激素作用下，易复发，若术前术后给予辅助治疗，如GnRH-a、LNG-IUS 拮抗雌激素作用，能达到继续缩小病灶、减小病症复发、再发的风险。Li 等［35］回顾性分析1 982 例临床资料完整的病人。在完成随访的病人中，485 例单纯HIFU 治疗，289 例HIFU 后加促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗，255 例HIFU 联合左炔诺孕酮宫内缓释节育系统（LNGIUS）治疗，594 例HIFU 联合GnRH-a 和LNG-IUS 治疗。比较HIFU 前后3个月、6个月、1年、2年、3年、5年的痛经严重度疼痛评分和平均月经严重程度评分。比较GnRH-a 和∕或LNG-IUS 治疗病人的疗效。HIFU 治疗痛经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年的有效率分别为89.0%、82.7%、74.8%、74.2%、74.2%、65.8%。HIFU 组、HIFU+GnRH、HIFU+LNG-IUS 组、HIFU+GnRH+LNG-IUS 组治疗痛经6 个月∕3 年有效率 分 别 为 69.0%∕56.3%、70.9%∕51.3%、91.6%∕88.6%、95.6%∕90.6%。阳丽君等［37］研究单独HIFU与HIFU 联合GnRH-a 效果比较，将病人分为三组，单独HIFU 组、术前联合组及术后联合组，评价病人术后1 个月、6 个月、12 个月的痛经评分、月经量评分及病灶缩小情况。结果显示：术后1月，术前联合组的痛经评分和经量评分明显低于另外两组（P＜0.05）；术后6 个月和12 个月，术前联合组和术后联合组三项改善情况均明显优于单独组（P＜0.05）。

将HIFU 联合子宫动脉栓塞术与传统保守手术治疗相比较，缩小瘤体总有效率分别为92.59%和72.22%，住院时间、手术时间及出血量均优于手术治疗（P＜0.05）［38］。

近年来，随着中药制剂的日益成熟，行HIFU 消融术后辅助活血化瘀、补肾益精的中药调理，亦能提升临床总有效率。周琼［39］观察单独HIFU 组30例，HIFU 联合仙蓉合剂组30 例，仙蓉合剂中各味中药的配比根据不同病人所表现出的临床症状不同而有所改变，术后6 个月两组总有效率分别为63.33%、93.33%。

以上研究显示，HIFU联合其他治疗方式能更有效缩小病灶、缓解痛经、减少月经量、改善妊娠结局、降低血清CA125浓度，减少症状。

4 展望

近几年，随着经济的发展，人们认知水平的提高。HIFU消融术以其无创、手术时间短、无须住院、术后恢复快、症状缓解有效率高等优点得到广大病人及医者的认可。但是HIFU 毕竟是新兴发展的治疗方式，使用时间短，缺少与随机临床试验的比较，缺乏长期随访的临床大样本数据等，更深层次的研究，是为了给有保留子宫意愿的女性一种安全模式。随着对HIFU 技术的不断探索与探究，对HIFU治疗肿瘤机制的不断明确，HIFU消融术有望成为治疗妇科疾病的重要治疗方式之一。