间歇性低氧对肺血管影响的研究进展

郭佳琪 徐磊 徐鹏

阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea,OSA) 是一种发生在睡眠期间上呼吸道塌陷和阻塞反复发作时,伴有或不伴有氧饱和度降低,以慢性间歇性低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)为核心病理特征的疾病[1]。OSA 中的多导睡眠图记录显示有间歇性低氧(intermittent hypoxia,IH)[2],IH又称为间断性低压低氧或周期性低压低氧,通常是指人或动物间断性暴露于一定程度的低压低氧环境,而其处于常压常氧环境中[3]。一般来说,IH可以分为三大类型[4],强度可变的连续短时间的间歇性缺氧、长时间的正常氧气吸入与间隔的间歇性缺氧、在中等或高海拔地区工作与在海平面休息交替的慢性间歇性缺氧。在过去的三十年里,暴露于IH通常被认为是一种与许多有害结果相关的刺激。IH通过交感神经激活、全身炎症和氧化应激等机制引起与生活方式相关的多种全身性疾病。随着时间的推移,这些病理生理机制会对心血管、肺、代谢和神经认知系统产生一定的影响,从而演变成相关系统的慢性病症。

IH对机体的反应是一种多系统效应,肺可能是IH的效应器而不是靶器官,肺是感知缺氧发作的主要器官,因此与全身其他组织相比,肺暴露于氧气浓度的大幅波动中,是首要发生病理变化的器官[5]。发生在高海拔地区的慢性缺氧或患有呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺病、OSA、纤维化、神经系统疾病引起的通气障碍)期间,可能导致肺血管系统的一般血管收缩,诱发血管重塑过程,随后出现右心肥大和肺心病,如高血压、冠心病、肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)[6]。有研究表明PH的发展是OSA患者不良预后的标志,会影响死亡率和生活质量且IH已被证明在OSA中PH的发病机制中起重要作用。

近年来,越来越多的人确诊为OSA,也有一部分人已经存在OSA的临床特征饱受其折磨但未系统就医,其核心病理特征IH在OSA中对肺血管的影响日益受到研究者们及患者的关注。基于以上,本文章将对IH对肺血管的各种影响及其相关病理变化展开综述。

一、流行病学

近 20 年来,有限的流行病学资料表明,OSA 发生在大约 2%～5% 的儿童和33% 的 30～69 岁成年人,显然,在中年或老年人中患病率更高一些,而OSA 中 PH 的患病率在 17% 至 53% 之间[11, 12]。据报道,21% 没有潜在心脏或肺部疾病的 OSA 患者患有PH,这表明 OSA 是 PH发展的独立危险因素[5]。长期暴露于 IH 的 OSA 啮齿动物模型不仅再现了 OSA 的全身性高血压特征,而且还提供了PH的证据[6],还有研究表明12%～20%的严重OSA患者会出现慢性PH和右心衰竭,而在大多数情况下,PH为轻度[7]。

二、病理变化

过去认为暴露于IH通常加速多种组织器官的病理变化。然而,近年来也有研究将 IH 与许多有益结果联系起来,但相关文献有限。IH对机体多种组织和器官的这种有害及益处影响,取决于对相关生物体或组织缺氧的频率、严重程度和持续时间。机体在IH环境中的反应应答起初是生理性的,目的是维持机体平衡,但这些有益反应过度就发展为病理反应。动物模型已经表明[8],初始间歇性低压缺氧状态是有益的,用短暂的低频IH处理的小鼠显示出对关键器官的细胞和组织损伤减弱,例如肺和脑。此外,用类似IH模式处理的小鼠或用更高频率但持续时间较短的IH可免受缺血引起的梗死。也有文献报道 IH 可对抗缺血/再灌注所致心功能损伤及心律失常[9, 10]。然而,当缺氧时间延长时,慢性细胞反应激活并诱导机体的过度适应性反应,可能诱导适应不良变化,增加心肺血管风险[11]。在啮齿类动物中,CIH诱发肺血管收缩,起初快速且可逆转的升高,当持续时间逐渐延长,出现右心室肥大并导致肺动脉肌化,部分啮齿动物可能会发展为PH[12]。我们的综述集中阐述IH引起的肺血管收缩、肺动脉高压及肺动脉粥样硬化的病理变化。

1. IH与缺氧性肺血管收缩

肺血管和全身血管的功能相反,分别收集和分配氧气,因此对缺氧产生了不同的反应。大部分成体生物体的全身血管在缺氧时会扩张,而肺血管会收缩[13]。IH介导的交感神经兴奋可调节肺血管张力,特别是急性缺氧肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)[14]。HPV是肺循环中血管平滑肌对低区域氧分压的反射性收缩。肺血管的这种血管收缩代表了它与系统性循环的根本区别,HPV随缺氧持续时间而变化[15]。Von Euler 和 Liljestrand,首次证明肺动脉对缺氧的反应与在体循环中观察到的反应相反,在体循环中缺氧诱导血管舒张,肺动脉中缺氧诱导血管收缩。一年后在健康人中证实了HPV的存在[16]。Barer等人[17]在动物实验中发现,肺泡氧压降低至70 mmHg会引起强烈的肺血管收缩。Benumof J.L.[18]经实验研究证明IH暴露会增加犬左下肺叶HPV的反应应答。关于IH增加HPV反应应答的机制无明确定论,有研究表明参与控制氧调节的主要有转录因子,缺氧诱导因子-1在缺氧条件下稳定调节缺氧诱导的肺动脉血管收缩的许多细胞反应细胞系,加速了肺动脉重塑进展。内皮血管收缩剂、血管扩张剂、 活性氧、其他分子(例如胰岛素、不对称二甲基精氨酸)也参与肺血管重塑之中。HPV诱发全身肺血管收缩,这可能导致快速和可逆肺动脉压升高,在长期慢性或间歇性低压缺氧下,该过程可能引发PAH,损害运动能力,并导致右心衰竭和肺水肿[19]。

与上文截然不同,国外有研究表明IH也可能使HPV减弱,从而有益地阻碍了PH的进展。Nagai H.等人表明,在暴露于IH的动物中,长时间的交感肾上腺激活增强了βAR-Gi介导的血管扩张机制以减弱HPV的大小[20]。他们在后续研究中证明,IH期间促炎性肺巨噬细胞通过激活IH大鼠的β3AR/iNOS信号[21],β3AR/iNOS信号通路的激活促进了IH源性促炎巨噬细胞NO的分泌,从而减弱HPV。他们在评估急性缺氧和IH的HPV程度时发现,急性缺氧暴露引起的HPV在IH大鼠中大大减弱[22]。这给我们减缓以及预防IH进展为PH提供了一种新思路,但相关具体治疗方案还没有文献报道,这是我们未来要探究的一大难题之一。

2. IH促进肺动脉高压发生发展

IH期间可能导致一些昼夜肺功能接近正常的OSA患者的永久性肺血液动力学损害[23]。在慢性间歇性低压缺氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)的条件下,OSA患者外周化学感受器的长期和重复激活可能会引起呼吸活动控制、交感神经过度激活[24],而IH介导的交感神经兴奋可调节肺血管张力,使OSA患者PAP反复升高[25],短期暴露于IH 环境中和长期暴露于IH环境中使PAP升高的程度不同,Gotschke J.等人[26]首次研究每日CIHH对肺动脉压影响的研究,与长期暴露于低氧环境不同,在海拔2650米每天进行CIHH并不导致PAP升高,在所研究的CIHH受试者中,没有观察到显著的血管重构。Antezana等人对智利矿工进行了为期3年的前瞻性研究,该矿工每周暴露于海拔4500米的CIHH,除低氧期间PAP升高外,未发现PH迹象[26]。Brito等人[27]研究了暴露于3550米每周CIHH超过十年的受试者,发现50名受试者中有6名在他们超声心动图上体现了PAP升高。从这些研究中可以得出结论,CIHH中也可能发生肺血管重塑,但可能仅在超过十年的非常长的暴露持续时间后发生,这可能是由于每日暴露时间间隔比每周暴露时间间隔短,而且高度较低。在海拔2650米适应的受试者中,慢性过度通气可能仍足以维持氧分压,避免低氧性PAP显著升高,而这种代偿在极高海拔可能不足以导致长期重塑。

随着长期IH暴露,PAP反复升高,不断增加肺动脉压力并促进血管重塑的发生,逐步发展为持续性肺动脉高压。国内外很多研究者在他们相关实验中观察到了在IH期间逐渐发展到肺动脉高压的肺血管病理变化。Nisbet R.E.等人[28]在CIH导致PH的实验中观察到,在CIH暴露的第2周到第4周的小鼠的右心室发生肥大,在CIH 暴露8周时,小鼠右心室游离壁的重量增加,表明其右心室肥大,但左心室加上隔膜的重量没有明显变化。他们还观察到CIH减少了α-SMA阳性肺血管的管腔横截面积,并增加了肺血管肌化程度。Fagan[29]观察到在IH处理后的小鼠右心室收缩压和重量增加、远端肺小动脉发生新肌化。在PH 的组织病理学发现包括平滑肌细胞 (smooth muscle cells,SMC) 负荷增加,SMC 向正常非肌肉化的肺小动脉远端延伸[30]。肺血管系统流动阻力增加和肌化远端小动脉顺应性降低是导致PH的一个重要因素[31]。Sheikh A.Q.等人[32]研究发现非肌肉化远端小动脉边界不是固定不变的,肌肉-非肌肉过渡区随着缺氧向远端动态移动。这种 SMC 覆盖范围向正常非肌肉化肺小动脉的远端延伸是 PH 的标志[33]。短期暴露于缺氧可引起HPV,而长期缺氧可导致肺动脉远端分支重塑。HPV和肺动脉过度肌化会逐渐增加慢性缺氧条件下的肺动脉阻力。SNOW J B.等人在实验中观察到,在低氧的第一天,肺肌动脉壁上出现新的肌肉和内皮细胞。中膜肌层肥大和增生以及内膜肥大、肌化和纤维化重塑肺微循环[34]。阻力段延长、壁增厚和管腔变窄导致肺血管阻力持续增加和右心室后负荷增加。在人类中,重塑的特征与大鼠中有些不同,内、外弹性板之间的环状肌层肥大不明显[35, 36]。相比于中膜的变化,更重要的是内膜的变化,平滑肌纵向束发育,伴有内皮增生和弹力纤维增生。肺小动脉中也发生强烈的重塑,在健康人中,肺小动脉是没有肌肉层的薄壁血管。长期缺氧导致小动脉肌化,内膜变化的发展类似于在肌性动脉中观察到的变化[16],进一步导致肺血管阻力增加,随之肺动脉压和右心室后负荷增加,促进右心室肥大和功能衰竭。从长远来看,这些病理生理机制可能对肺和心脏功能造成致命后果[37]。

在CIH的小鼠模型中出现了显著的肺血管紊乱,逐渐发展为以肺血管收缩、血管重塑和内皮功能障碍为特征的PH。尽管PH的确切机制尚未完全阐明,但大量研究证实,氧化应激在其病理生理过程中起着重要作用,对肺动脉有着直接或间接的作用[24]。缺氧诱导因子和活性氧依赖性信号通路的激活可能会增加细胞内肺动脉SMC钙水平,从而有助于CIH诱导的血管收缩增强,细胞增殖和HPV的发展。有研究通过实验证明了基质相互作用分子激活的TRPC-OREI 通道有助于CIH引起的肺血管重塑和PH[38]。IH降低了大鼠肺动脉中一氧化氮产生和内皮一氧化氮合成酶蛋白表达,同时增加了内皮素-1表达。Lu Peng等人首次揭示了处于IH 状态的红细胞外囊泡通过抑制PI3K/Akt/eNOS通路和刺激Erk1/2/ET-1通路来改变一氧化氮和内皮素-1之间的平衡[39]。这种失衡使血管系统易于发生张力增加、重塑改变、增殖和内皮损伤。IH期间发展为PH的机制好比一棵大树,其每条通路又有错综复杂的关系网,通路相关因子的抑制剂是治疗PH的切入点,但相关研究是在啮齿动物中完成的,且抑制剂的靶点唯一性也存在不确定性,我们需要进一步探究其病理生理机制,为延缓或治疗PH提供更清晰的思路与方法。

3. IH加速肺动脉粥样硬化

OSA还被认为是系统性高血压、心律失常、中风和冠心病的风险因素,所有这些因素共同导致心血管疾病,使其发病率和死亡率增加[40-42]。然而,OSA现在被认为是动脉硬化性血管疾病的独立风险因素,在动物模型中,有研究已经证明IH会导致氧化应激、炎症和动脉粥样硬化[43, 44]。有研究人员使用载脂蛋白 E 缺陷小鼠暴露于间歇性缺氧/高碳酸血症(intermittent hypoxia hypercapnia,IHH),发现主动脉出现动脉粥样硬化,但没有提到肺动脉。过去很少有研究报告IHH暴露下肺动脉粥样硬化的情况,肺动脉粥样硬化很可能被忽视了,除非有人前瞻性的寻找探究。将低密度脂蛋白受体缺乏的小鼠暴露于IHH 导致肺动脉主干及其近端分支中动脉粥样硬化病变的过渡发展是首批报告之一[45, 46]。最近,研究者们发现IHH 在肺动脉中比在主动脉中诱导更多的动脉粥样硬化。Douglas R.M.等人[45]使低密度脂蛋白受体缺乏的野生型小鼠在IH下暴露8或16周后,确实发现了小鼠的肺动脉粥样硬化进程的加速。K.B.和A.L.对主动脉以及常规动脉进行解剖并分析动脉粥样硬化进展情况,他们注意到IHH小鼠的肺根和动脉(指定为肺动脉)中异常和显著的病变累积。他们检查了肺动脉冷冻切片的形态,由于正常条件组小鼠的肺动脉又小又薄,很难获得好的切片,在冷冻较好切片中观察到内膜有微小病变,但没有明显增厚。相比之下,很容易看到IHH小鼠肺动脉血管的增厚和不透明,血管正常结构严重扭曲,内膜病变丰富,胶原蛋白沉积明显增加,介质显著增加。IHH的肺动脉中病变放大更高倍率时观察到泡沫细胞和坏死区域,以及一些典型的晚期动脉粥样硬化病变形成的胶原蛋白沉积。在几项涉及载脂蛋白E缺陷小鼠的研究中,证明了单独的 IH(无高碳酸血症)和高脂肪饮食会诱发主动脉粥样硬化[47],这些研究者们没有提及或报告任何肺动脉参与的证据。然而,通过在高脂肪饮食和IHH暴露下,Xue J.等人[48]不仅检测到主动脉粥样硬化,还检测到显著的肺动脉粥样硬化。因此,IHH在促进肺动脉粥样硬化的演变中可能起着至关重要的作用,但单独的IH对肺动脉诱发粥样硬化的病变进展还需进行进一步实验性研究及证明。

三、小结

综上所述,IH对肺动脉有着深远的影响,宏观来讲,增强及减弱肺血管收缩,反复升高PAP,促进血管重塑和PH的发生发展,在一定程度上促使肺动脉动脉粥样硬化的病变形成。但从微观来说即IH对肺动脉影响的具体机制十分复杂且尚无明确定论,这是我们进一步研究及讨论的目标。对于单纯的IH对肺动脉动脉粥样硬化的具体影响是我们还需探究的内容。总结既往研究,明确IH对肺血管具体影响的病理变化,认识和掌握疾病发生的本质及其发生、发展规律,有效预防相关疾病的发生发展,也能进一步指导实施针对性治疗, 降低IH引起的 PH 患者死亡风险。例如从事IH相关工作者,跳伞和极限滑雪,频繁的高山探险和高海拔徒步旅行者以及山地救援队,军队和中亚采矿业及许多高海拔国家的天文台从业者,对于以上工作人员应了解IH对于机体危害做出相应预防,避免疾病发生。例如现确诊为OSA患者,存在OSA临床特征未就医的潜在患者,在他们没有IH会引起肺血管变化相关方面的知识储备,以及没有任何相关预防措施的情况下,极易进展为肺动脉粥样硬化以及PH,如果他们还患有肺部基础疾病,进展速度更为可观。总之,我们通过研究间歇性低氧对肺血管影响的研究进展,可能为我们将来在临床工作中预防、临床诊断及治疗相关疾病提供了科学的理论依据。