多模式镇痛在肝癌肝切除患者中有效性及安全性的Meta分析

周梦云，龚财芳，游 川

1. 川北医学院附属医院重症医学科（四川南充 637000）

2. 川北医学院附属医院肝胆外一科（四川南充 637000）

肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，中国有着全世界超过50%的肝癌患者，肝癌在我国恶性肿瘤死亡率中排名第二[1-3]。目前，手术治疗仍是肝癌首选的治疗方式，肝切除术在肝癌治疗中占据主要地位[4]。术后疼痛是肝切除术后最常见的并发症，患者对疼痛信号过度警觉，诱发恐惧回避行为，进而影响术后恢复[5]。随着医疗技术不断进步，围术期疼痛管理越来越受到医护人员的重视，肝切除术后疼痛控制不佳会降低患者活动能力，导致深静脉血栓、肺栓塞和肺炎等并发症的发生率增加，有效的疼痛控制可以改善术后恢复和长期手术效果。阿片类镇痛剂是围术期疼痛管理的常见药物，然而，阿片类药物与一些副作用有关，如增加镇静、嗜睡和瘙痒以及恶心、呕吐和呼吸抑制的风险。多模式镇痛（multimodal analgesis,MMA）最早由Kehlet 博士于1993 年提出，是指全身给药≥2 种或联合使用≥2 种具有不同作用机制的镇痛方式，如区域神经、中枢神经和周围神经阻滞，通过不同的疼痛调节方式提高镇痛效果并将副作用降至最低，为患者术后快速康复创造有利条件[6]。MMA 在减轻患者术后疼痛、缩短住院时间方面显示出一定优势[7-8]。然而，目前对于肝癌患者围术期MMA疗效的分析还很有限。本研究旨在通过Meta 分析探讨MMA 对肝癌肝切除患者的有效性及安全性，为进一步促进肝癌患者术后康复提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：关于MMA 对肝癌肝切除患者术后康复影响的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）；②研究对象：经影像学检查、穿刺活检病理确诊为肝癌，无手术禁忌证并行肝切除术者；③干预措施：试验组采用MMA方案，对照组采用传统单一镇痛方案；④结局指标：术后疼痛评分、术后首次排气时间、住院时间及术后不良反应发生率。

1.1.2 排除标准

①非中、英文文献；②数据不全或经转换仍无法满足要求的文献；③研究对象为肝胆管结石行肝切除术或肝移植患者的文献；④无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、万方（Wanfang Data）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、EMbase 等数据库，搜集关于肝切除围手术期行MMA 的RCTs，检索时限均为建库至2022 年6 月，采取主题词和自由词相结合的检索方式，并手工检索纳入文献的参考文献。中文以多模式镇痛、无痛、疼痛管理、肝癌、肝切除、肝脏切除、肝部分切除为检索词；英文以multimodal analgesia、analgesia、pain management、pain control、hepatectomy、liver cancer、hepatic carcinoma、liver resection、partial hepatectomy、liver neoplasms 为检索词。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究人员独立筛选文献，根据预先制定的纳入与排除标准提取资料。提取资料包括：文题、发表日期、第一作者、样本量、试验组和对照组的干预措施、研究类型及结局指标。对难以判断是否纳入的研究，与第3名研究者讨论后决定。

1.4 文献质量评价

由2 名研究人员根据Cochrane 手册针对RCT的偏倚风险评价工具ROB 1.0[7]，独立对所有纳入文献从随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告研究结果以及其他偏倚等7 个方面进行质量评价，如遇分歧，与第3名研究者讨论解决。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4 软件进行数据分析。计量资料以均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）表示，计数资料以相对危险度（relative risk, RR）表示，计算95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2值判断异质性大小，若P＞0.1 且I2＜50%，则认为研究间异质性较小，采用固定效应模型（fixed effects model, FEM）； 若P≤0.1 且I2≥50%，则认为研究间异质性较大，采用随机效应模型（random effects model, REM），并进行敏感性分析寻找异质性来源，通过漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索共获得相关文献718 篇，经逐步筛选，最终纳入11 篇文献[8-18]，其中中文文献8 篇、英文文献3 篇，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征与偏倚风险评价结果

所纳入的11 篇文献均为RCT，MMA 干预方式涉及切口逐层浸润[8-9,16]、静脉注射给药[8-10,13-14,16-17]、口服给药[13,17]、胸膜腔内镇痛[18]、疼痛教育[11-12,15]、心理护理[11-12,15]等。纳入文献的基本特征见表1。

5 篇[8,11,13,16-17]文献以随机数字表法进行分组，1 篇[14]以计算机随机法进行分组；1 篇[17]以不透明信封进行分配隐藏，1 篇[17]对研究者、受试对象及结果测评者设盲，1 篇[9]对受试对象及研究者设盲，1 篇[16]对结果测评者设盲。纳入文献的基线资料均具有可比性，均具有完整的结局指标资料，均不存在选择性报道的情况，见图2。

图2 纳入文献的偏倚风险图Figure 2. Risk of bias of the included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后疼痛

10 项研究[8-17]报道了实施MMA 对患者术后疼痛的影响，根据不同时间点（12 h、24 h、48 h）的疼痛评分进行亚组分析，见图3。①术后12 h疼痛评分：8 项研究[9-15,17]报道了MMA 对患者术后12 h 疼痛的影响，研究间具有异质性（P=0.01，I2=71%），采用REM，结果显示MMA 组疼痛评分较对照组低[SMD=-1.57，95%CI（-1.90，-1.25），P＜0.001]。②术 后24 h 疼 痛 评 分：10 项研究[8-17]报道了MMA 对术后24 h 疼痛的影响，研究间具有异质性（P＜0.001，I2=89%），采用REM，结果显示MMA 组疼痛评分较对照组低[SMD=-1.57，95%CI（-2.04，-1.11），P＜0.001]。③48 h 疼痛评分：9 项研究[8-9,11-17]报道了MMA对术后48 h 疼痛的影响，研究间具有异质性（P＜0.001，I2=85%），采用REM。结果显示MMA组疼痛评分较对照组低[SMD=-1.09，95%CI（-1.48，-0.69），P＜0.01]。

图3 术后疼痛评分森林图Figure 3. Forest plot of postoperative pain scores

2.3.2 术后首次排气时间

3 项研究[8-9,16]报道了MMA 对术后首次排气时间的影响，研究不具备显著异质性（P=1.00，I2=0%），采用FEM，结果显示MMA 组术后首次排气时间短于对照组[MD=-6.21，95%CI（-8.15，-4.26），P＜0.01]，见图4。

图4 术后首次排气时间森林图Figure 4. Forest plot of the first postoperative exhaust time

2.3.3 住院时间

4 项研究[8-9,16,18]报道了MMA 对住院时间的影响，研究间异质性较小（P=0.14，I2=45%），采用FEM，结果显示MMA 组住院时间短于对照组[MD=-3.36，95%CI（-3.63，-3.09），P＜0.01]，见图5。

图5 住院时间比较森林图Figure 5. Forest plot of the hospital stay

2.3.4 术后不良反应发生率

7 项研究[8-10,14,16-18]报道了MMA 对术后不良反应发生率的影响，研究间不具备显著异质性（P=0.94，I2=0%），采用FEM，结果显示MMA组不良反应发生率较对照组低[RR=0.65，95%CI（0.50，0.85），P＜0.01]，见图6。

图6 术后不良反应发生率森林图Figure 6. Forest plot of incidence of postoperative adverse events

2.4 敏感性分析

术后疼痛评分的异质性较大，通过逐一剔除法对术后疼痛评分进行敏感性分析，发现术后12 h 疼痛评分的异质性来源于贾莲明等[9]的研究，剔除后研究[10-15,17]间不具备显著异质性（P=0.58，I2=0%），采用FEM，结果仍显示MMA 组术后12 h 疼痛评分较对照组低[SMD=-1.70，95%CI（-1.89，-1.51），P＜0.01]； 术 后24 h 疼 痛评分的异质性来源于贾莲明等[9]及柯琦等[10]的研究，剔除后研究[8,11-17]间不具备显著异质性（P=0.13，I2=38%），应用FEM，结果仍显示MMA 组术后24 h 疼痛评分较对照组低[SMD=-1.83，95%CI（-2.01，-1.65），P＜0.01]；48 h疼痛评分在剔除贾莲明等[9]和Wang 等[17]的研究后异质性仍较高（P=0.006，I2=67%）。

2.5 发表偏倚

由于纳入文献数量较少，未采用漏斗图进行发表偏倚评价。

3 讨论

本研究结果显示，MMA 方案在缓解肝癌患者术后急性疼痛、缩短术后排气及住院时间、降低术后不良反应发生率方面均优于传统镇痛模式。研究表明，近60%的肝癌患者在术后24 h～72 h 内会经历中度甚至重度疼痛，术后疼痛管理不佳不仅影响患者早期下床活动，增加深静脉血栓风险，延迟肠道功能恢复，还可能对患者心理造成影响，引发焦虑和抑郁，影响患者术后身心恢复[17-18]。本研究Meta 分析显示，与传统镇痛方式相比，MMA 在术后12 h、24 h、48 h 疗效明显，表明MMA 对术后早期急性疼痛有较好的镇痛效果，与Toleska 等[19]的研究结果一致。分析其原因，可能是因为MMA充分发挥了通过切口逐层浸润、静脉、口服给药、胸膜腔内镇痛、疼痛教育、心理护理等不同镇痛方式的协同作用，从而改善了术后急性疼痛。

早期排气是肝癌患者术后胃肠道功能恢复的主要指标之一，术后早期排气可以减少肠粘连、麻痹性肠梗阻的发生，促进营养物质消化吸收，预防术后腹胀等并发症[20]。有研究指出，下床活动时间与肛门排气时间呈正相关，即下床活动时间越早，排气越早[21]。有效的疼痛管理是患者早期活动与进食的前提，术后疼痛得到控制，患者才敢于进食及下床活动[21]。本研究结果显示，试验组患者术后首次肛门排气时间较对照组明显提前，与Geng 等[22]的研究结果一致，表明MMA可以缩短患者术后首次排气时间，促进胃肠功能恢复，促使患者早日经口进食，缩短住院时间，利于术后康复。

肝癌肝切除患者术后常出现恶心呕吐、肺部感染、尿潴留、消化道出血等不良反应，影响治疗效果。MMA 作为超前镇痛技术的一部分，证明了在有害刺激之前进行镇痛干预能够防止疼痛加剧，减少镇痛相关不良反应，并降低术后恶心呕吐、尿潴留、消化道出血的发生率，减少阿片类药物使用量[16]。本研究结果也表明，MMA 能够有效降低肝癌肝切除患者术后不良反应发生率，促进术后快速康复，与Guo 等[23]的研究结果一致。

综上所述，MMA 能够有效缓解肝癌患者术后疼痛，减轻术后12 h、24 h、48 h 的疼痛，减少术后不良反应的发生，缩短术后首次肛门排气时间和住院时间，促进快速康复。但本研究仍存在以下局限性：第一，只纳入了中英文文献，容易造成检索不全；第二，本研究纳入文献质量较低，整体质量不高；第三，关于术后疼痛评分的文献异质性较大，分析原因可能是因为MMA 开始的时间、镇痛药物类型存在差异，且不同医院的医疗及护理水平均可能对术后疼痛产生影响。未来需要增加客观指标的测量及纳入更多大样本、多中心的RCTs 以验证MMA 在肝癌肝切除术中的应用效果。