细支气管腺瘤/纤毛黏液结节状乳头状肿瘤1例临床病理学分析

王全芝 田红艳 田慧玲

肺细支气管腺瘤(bronchiolar adenoma,BA)/纤毛黏液结节状乳头状肿瘤(ciliated moconodular papillary tumor,CMPT)是2018年提出的具有潜在恶性或良性的少见肿瘤,现就1例肺细支气管腺瘤的病例进行分析,观察患者影像学表现、细胞学形态、组织结构、免疫组化及分子病理学特点,结合国内外文献,总结细支气管腺瘤临床工作中的鉴别诊断要点,及研究中存在的问题。

病例资料

患者,女,61岁。因“半年前受凉后反复出现阵发性咳嗽,咳白色粘痰”于2021年8月入院,既往体健,体检：胸廓对称,双肺呼吸动度及语颤对称,叩诊呈清音,双肺呼吸音粗,无啰音。血常规 白细胞3.02×109/L,肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性抗原(PSA)、糖类抗原19-9(Ca19-9)及甲胎蛋白(AFP)均在正常范围内,胸部CT 左肺下叶异常密度灶(见图1)。术中见肿物位于左肺下叶后基底段,肿物约2 cm×1.5 cm大小,无胸膜凹陷,遂决定行左肺下叶肿物楔形切除术。

图1 CT平扫：左肺下叶磨玻璃结节灶,呈“巢样”(箭头所示) 图2 腺腔型,纤毛柱状上皮为主 (HE染色×100) 图3 CK5/6腔面上皮阴性,基底细胞阳性(×100) 图4 NapsinA：Ⅱ型肺泡上皮表达,基底细胞阴性(×100) 图5 TTF-1腔面上皮及基底细胞阳性(×100) 图6 P63基底细胞阳性,腔面上皮阴性(免疫组化EnVision法,×100)

病理检查：楔形切除肺组织一块,大小5 cm×3 cm×1 cm,一侧为钢丝吻合缘,长7 cm,距吻合缘1 cm见一肿物,大小2 cm×2 cm×1 cm,切面实性,灰白、灰黑色,局部见小囊腔,囊腔直径0.1～0.2 cm,质中等。镜下观察：胸膜下见肿物,上皮排列呈腺管和乳头状,腺腔大小不等,大腺腔见纤毛柱状上皮及散在杯状细胞,腔面上皮下见基底细胞,腔内见粘液及脱落上皮;小腺腔由扁平或低柱状上皮构成,单层排列,具有轻度异型性,腔内含少量粘液。间质见血管扩张,纤维组织增生及慢性炎细胞浸润。免疫组织化学染色：大腺腔腔面上皮TTF-1弱阳或阴性,Napsion-A、CK5/6、P63阴性,基底细胞TTF-1、CK5/6、P63阳性;小腺腔上皮Napsin-A、TTF-1阳性,CK5/6、P63散在阳性(见图2～6)。

病理诊断：细支气管腺瘤(BA)

治疗及随访：患者术后未做特殊治疗,恢复良好,随访1年未见复发转移。

讨 论

BA/CMPT是2018年提出的新命名肿瘤[1],由描述性诊断纤毛粘液结节性乳头状肿瘤名称发展而来,归入WHO第五版上皮性肿瘤-腺瘤类。此类疾病研究主要由病理医生研究发现,影像学医生及胸外科医生认识较少,病人多无症状,在查体中偶然发现[2]。

影像学表现为胸膜下磨玻璃结节影或实性结节影,多小于2 cm,边缘毛刺和空泡症多见。鉴别诊断：(1)GGO型BA主要与原位腺癌及微浸润癌鉴别,BA更易出现边界模糊,不均质毛玻璃影,多是由基质中纤维组织增生及淋巴浆细胞弥漫浸润引起。(2)实性结节型BA与浸润性腺癌鉴别,浸润性腺癌进展更迅速,更容易出现毛刺症、分叶症,胸膜牵拉,部分粘液腺癌显著强化时与BA鉴别困难,可以参考肿瘤标志物指标[3-4]。

病理学BA分为近端型和远端型[5],近端型BA主要由纤毛柱状上皮、粘液杯状细胞、基底细胞构成,腔面细胞CK7、MUC4等阳性,基底细胞TTF-1、CK5/6、P63阳性,分子检测以BRAF突变最多见;远端型腔面细胞扁平,基底细胞CK5/6、P63阳性,散在分布,Ⅱ型肺泡上皮细胞及Clara细胞Napsion-A、TTF-1阳性,分子检测EGFR突变多见;间质见增生的血管及纤维组织,淋巴浆细胞浸润[6]。

鉴别诊断：(1)原位腺癌 两者通过临床表现及影像学诊断无法鉴别,多表现为肺毛玻璃结节影,查体等偶然发现,但镜下原位腺癌缺乏粘液细胞及粘液湖,缺乏基底细胞及炎细胞浸润。(2)磨玻璃型早期肺癌伴发细支气管腺瘤样增生 术中速冻诊断为浸润性腺癌,造成过度治疗,其诊断要点是腺管状腺体,细胞异型性不明显,具有基底细胞等双层结构。仍难诊断病例行术中免疫组化CK5/6、P63等帮助诊断[7]。(3)粘液腺癌 与近端型BA都由粘液上皮构成,术中速冻诊断困难,主要区别是：BA具有更加复杂的背景,如扩张的血管,增生的结缔组织,灶性炎细胞浸润等,腔面上皮仔细查找可见基底细胞及少量纤毛柱状上皮;粘液腺癌肺泡腔结构保存完好,易沿肺泡腔跳跃式浸润,纤维间质增生不明显。若诊断仍有困难,可标记术中免疫组化,用一步法CK5/6、P63、CK7等明确诊断[8]。(4)高分化粘液表皮样癌 该肿瘤由鳞状上皮细胞、中间型细胞及粘液上皮细胞构成,与近端型BA鉴别困难。粘液表皮样癌诊断要点,多位于支气管腔或支气管周围,基底层细胞多层,具有轻度异型性,可见由中间型细胞或鳞状细胞构成的实性细胞巢,浸润性生长。

BA病理学专家多认为是良性、潜在恶性的肿瘤,高立永等[9]研究4例肺楔形切除患者,其中两例伴BRAFV600E突变,随访2～67个月无复发转移。有个别病例BA恶变为腺癌的报道。2021年Han等[10]报道1例BA与周边粘液腺癌有相同KRAS突变,考虑BA恶变为粘液腺癌;2021年Wang等[11]报道1例中央为经典BA,免疫组化显示P40、CK5/6阳性,周边为浸润性腺癌,P40、CK5/6阴性,两处同时检测到EGFR21外显子突变。本例病人呈良性经过,随访未见复发转移。

BA/CMPT为新发现命名的肿瘤,国内外文献报道的病例总数不超过90例,患者多无症状,CT扫描偶然发现,多位于双肺下叶,现在多数学者认为良性或恶性潜能的肿瘤,缺乏长期随访依据,认识不够深入,其生物学性质有待进一步观察。