中老年高血压病患者中重度脑白质高信号列线图模型的构建

徐瑞辰， 赵 峰， 鄢潞潞， 郭炫汐， 林子贺， 庞华军

脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）是脑小血管疾病的一种主要影像表现，既往称为缺血性脑白质病变（white matter lesions，WMLs）或脑白质疏松症（leukoaraiosis，LA），于上世纪80 年代由加拿大神经病学专家Hachinski 等［1］提出。WMH 整体发展缓慢，轻度的WMH 在中年相对健康群体中非常常见，其临床意义相对局限，中重度的WMH 与卒中、痴呆等关系更密切［2］，常导致患者失能、死亡，有较为重要的临床意义。近年来国内外关于WMH 其严重程度的相关因素研究较多，但针对预测中重度WMH 的相关研究较少，暂时无法满足基层医院对于预测中重度WMH 风险的需要。Nomogram 模型是一种将Logistic 回归模型可视化的方法，近年来在多个领域展现出良好的效果，被广泛认可［3］。中老年高血压病患者是WMH 的高危人群［4］，我国已进入快速老龄化阶段，且我国高血压人群基数庞大，中老年高血压病合并WMH的发病率呈升高趋势，因此本研究将以中老年高血压病合并WMH患者为研究对象，构建中老年高血压病患者存在中重度WMH的预测模型，旨在为基层医院临床筛查中重度WMH患者并制定个体治疗方案提供合理、可靠的评估工具。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2022 年1 月—2023 年4 月在我院住院的中老年高血压病合并WMH 患者243 例进行回顾性研究，其中符合纳入标准患者198例。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）年龄≥50 岁；（2）符合2019 版《高血压基层诊疗指南》［5］中原发性高血压的诊断标准且符合2021版《中国脑小血管病诊治专家共识》［6］中血管源性脑白质高信号诊断标准的患者；（3）患者一般资料齐全；（4）患者和（或）其家属知情同意且能配合本次研究。排除标准：（1）患者资料不齐全；（2）存在代谢性、中毒、免疫脱髓鞘、感染等其他非血管因素导致的WMH；（3）患者存在恶性肿瘤、严重感染、心肺功能不全、恶病质等。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集 收集入组患者病历资料：性别、年龄、吸烟史（既往连续或间断吸烟超过半年）、饮酒史（每周饮酒＞1次，连续饮酒超过1年）、高血压病程、冠心病史、糖尿病史、认知障碍（简易智能状态检查量表显示存在轻度及以上认知障碍）、睡眠障碍史、受教育时间、体质指数（BMI）。

1.3.2 WMH 严重程度评估 头部MRI 平扫采用西门子Verio 3.0T 超导磁共振成像仪，8 通道相控阵头线圈为接收线圈，基于MRI T2WI 和FLAIR 影像，评估WMH 的严重程度。根据Fazekas［7］评分量表，由2 名高年资主治医师完成影像学诊断，意见不统一时与1 名副主任医师共同讨论决定。脑室旁白质与深部白质分别评价：（1）脑室旁白质病变：0 分，未发现病变；1 分，薄层的小帽状病变；2 分，圆滑的晕圈；3 分，延伸至脑深部白质区的不规则高信号。（2）深部白质病变：0 分，未发现病变；1 分，点状病变；2 分，病变开始融合；3 分，病变大面积融合。两部分得分相加计为总分，根据总分设为2 组：轻度组（0～2分）；中重度组（3～6分）。

1.3.3 实验室结果收集 入院次日清晨收集患者空腹外周静脉血进行检测：糖化血红蛋白、总胆固醇、胆汁酸、同型半胱氨酸、C 反应蛋白、甘油三酯、胱抑素C、红细胞分布宽度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 及R 软件（版本4.3.0）进行分析，计量资料中符合正态分布的采用（）表示，不符合正态分布的采用M（P25，P75）表示，分别采用单因素方差分析与两独立样本t检验，计数资料用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验；WMH 严重程度的影响因素采用二元Logistic 回归分析，诊断效能采用ROC 曲线分析，采用R 软件建立Nomogram 评分模型，采用校准曲线（Calibration Curve）、决策曲线（Decision Curve Analysis，DCA）、Bootstrap 自抽样法内部验证分析，评估Nomogram评分模型的诊断效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料及实验室资料的比较 共纳入198 例中老年高血压病患者，其中男性108 例，女性90 例；年龄50～95（67.65±11.06）岁。WMH 分组，其中轻度组92例，中重度组106例，中重度WMH 患者占比53.53%。轻度组与中重度组相比，性别、冠心病史、糖尿病史、睡眠障碍史、受教育时间、吸烟史、饮酒史、BMI 指数、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、胆汁酸、C 反应蛋白均无明显差异（P≥0.05），而年龄、高血压病程、胱抑素C、同型半胱氨酸、红细胞分布宽度存在明显差异（P＜0.05）（见表1）。

表1 临床资料及实验室资料的单因素分析

2.2 WMH 严重程度的二元Logistic 回归分析 以单因素分析有统计学意义的临床相关因素作为自变量，以WMH严重程度作为因变量进一步行二元Logistic 回归分析，分析显示年龄、高血压病程、胱抑素C、血清同型半胱氨酸、红细胞分布宽度是WMH严重程度的独立影响因素（P＜0.05）（见表2）。

表2 不同程度WML的二元Logistic回归分析

2.3 各危险因素对WMH 严重程度的诊断效能及预测列线图的建立与验证 包含上述独立危险因素，建立联合模型，绘制ROC 曲线，结果显示联合模型的诊断效能较好，曲线下面积（AUC）为0.815（95%CI0.756～0.874，P＜0.001）（见图1）。通过R软件，将6 个变量纳入Nomogram 模型建模，构建出列线图（见图2）。每一变量都有相应的预测得分，将得分相加，所得总分即对应列线图下方的预测概率。经校准曲线分析，平均绝对误差为0.014，预测值与实际值之间差异的平方为0.000 33，90%的预测误差≤0.025（见图3），表明模型的准确性高；经DCA 分析（见图4）该模型的临床适用性广；经Bootstrap自抽样法进行内部验证，重复抽样1 000次的验证C指数=0.794，表明模型具有可重复性。

图1 联合模型预测中老年高血压人群存在中重度WMH的ROC曲线

图2 中老年高血压患者发生中重度WMH的列线图模型

图3 列线图模型预测中老年高血压病患者发生WMH风险的校准曲线

图4 列线图模型预测中老年高血压病患者发生WMH风险的决策曲线

3 讨 论

WMH 是脑小血管疾病的一种重要亚型，其发病机制及影响因素尚存争议，年龄与高血压是被广泛认可的危险因素［8］，WMH 常导致患者致残、死亡，严重影响患者生活质量［9］。MRI 是目前诊断WMH 的重要手段与金标准，中老年高血压病患者的长期随诊治疗多在基层医院完成，但基层医院MRI设备普及率低，且MRI存在检查费高、预约时间长等问题。如何对于高危人群进行筛查，是临床关注的焦点之一，若尽快进行针对性干预可能会延缓WMH 的发展［10，11］。本研究探讨了中老年高血压病WMH 的独立影响因素，基于影响因素建立了预测模型并绘制出列线图，对于筛查中重度WMH患者有一定临床意义。

本研究通过二元Logistic 回归分析筛选出中老年高血压病患者WMH 的独立影响因素，其中年龄是WMH 的保护因素，既往研究也认为年龄是WMH的独立影响因素［12］，有学者研究发现年龄90 岁以上的老年人缺血性WMH 的发病率近乎达到100%［8］。本研究发现高血压病程与WMH 严重程度相关，卜云翎等［13］认为相较于单纯的高血压，血压变异性更容易引起血管壁损伤，杨皓丞等［14］认为反杓型血压节律与WMH 相关，笔者推测高血压病程与WMH相关的原因可能与血压变异性控制不好有关。脑白质区由终末小动脉供血，几乎无侧支循环的建立，对于压力波动极为敏感，病理学研究发现长期频繁的血压波动可引起血液流体动力学的改变、血管内皮舒张性减低、血管壁通透性增加等病理改变［15］，使脑组织血流减低、减慢及血脑屏障（BBB）受损［16］，张丽梅等［17］认为缺血后的炎症反应最终可能加速WMH的进展。临床上高血压患者虽长期治疗，但客观存在漏服药物、用药时间不规律等现象，造成血压变异性相对较大，临床上若能尽量控制血压变异性，可能会延缓WMH 的发展，未来还需进一步研究。既往研究认为胱抑素C［18］、同型半胱氨酸［19］、红细胞分布宽度［20］与WMH 存在相关性，本研究也得出了相同的结论，通过监测并干预以上相关指标，可能对于延缓WMH 发展有一定的临床价值，未来还需更多前瞻性研究验证。本研究基于上述独立危险因素建立了预测模型，该模型对于中老年高血压病患者存在中重度WMH具有较高的预测价值（AUC=0.815），通过辅助临床进一步诊治，可能会延缓疾病的发展。

以往研究认为传统血脂指标与WMH 存在相关性［21］，本研究发现甘油三酯、总胆固醇与WMH 无相关性，可能因本研究仅纳入了中老年高血压病患者，这类人群大多有应用他汀类等调脂药物的卒中二级预防经历，造成了结果的偏倚。

近年来部分学者应用影像组学预测WMH 的严重程度，显示出较好的预测效果［22，23］。但影像组学需要专业软件，学习曲线陡峭，在基层医疗机构应用困难。本研究发现的相关指标容易取得，列线图的使用简单便捷。如本研究中当患者年龄为66 岁（10 分）、高血压病程15年（12.5分）、有认知障碍（21分）、胱抑素C 为1 mg/L（25 分）、同型半胱氨酸为5 μmol/L（5分）、红细胞分布宽度为48 fl（18分），预后总分值为91.5 分，从列线图可知存在中重度WMH 的风险大约为85%。由此可见，该列线图模型可作为可靠的评估工具，适宜在基层医疗机构推广应用。

本研究的局限性：第一，本研究为单中心横断性研究，入选对象为中老年高血压病合并WMH 的患者，不能代表一般人群的情况，此外不能评价相关实验室异常指标持续时间及程度，所得结论可能较为片面。第二，Fazekas 评分量表是一种视觉等级量表，该量表操作简单、易于学习、掌握，却无法评估具体病变体积，无法进行定量分析。第三，本模型仅进行了内部验证，期待未来更大规模的前瞻性研究进行验证。

伦理学声明：本研究方案经由新疆生产建设兵团第八师总医院（石河子市人民医院）伦理委员会审批［批号：（2021）22号］，患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：徐瑞辰负责实验方法的设计、实验数据分析、实验结果可视化、论文的撰写并修改；赵峰负责研究概念的生成、实验设计的验证并核实、研究课题监管并指导、论文的审核并修订；鄢潞潞负责资金的获取、资源的采集；郭炫汐负责数据收集、绘制图表；林子贺负责实验数据的整理并管理；庞华军负责实验设计的验证并核实。