妊娠期桥本甲状腺炎的中医药治疗进展

张一凡 孙子渊

桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是由于甲状腺本身的免疫功能紊乱并被大量淋巴细胞浸润,滤泡上皮细胞出现间质纤维化病变和大范围破坏。实验室检查多表现为甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)等抗体的明显升高。妊娠是女性特殊的生理过程,多数孕妇在妊娠期会出现激素分泌与代谢变化,随着妊娠周期延长,甲状腺功能也会随之发生变化,研究表明,甲状腺过氧化物酶抗体阳性比阴性的孕妇更容易导致中后期甲状腺功能减退、流产和早产增加[1,4]。其中妊娠期甲状腺功能减退症是孕妇最常见的内分泌疾病之一,其病因大多由桥本甲状腺炎引起,分为亚临床甲减、临床甲减两大类[2],且妊娠亚临床甲减较临床甲减更为常见,甲状腺功能减低的孕妇更易发生胎婴儿先天畸形 (10%～20%),围生儿死亡 (>20%),早产、低体重儿 (31%),子痫前期 (44%)及胎婴儿智力及身体发育受损 (50%～60%)[3],妊娠亚临床甲减增加流产等不良妊娠结局,妊娠期临床甲减及亚临床甲减损害胎儿神经发育[4]。合并桥本甲状腺炎不是停止妊娠的标志,对于孕妇这个特殊群体,除非肿块较大压迫到气管、食管,疼痛剧烈影响到日常生活或怀疑并发甲状腺癌需行外科手术以外,长期或终生使用药物治疗是该病首选。现代医学根据患者的甲功给予符合人体需要的左旋甲状腺素、治硒制剂或糖皮质激素治疗。然而长时间服用西药会给孕妇带来一定的精神压力,停药后也容易复发,在实际应用方面存在局限性。有研究发现孕妇体内的T3、T4及TSH难以通过胎盘屏障,但甲状腺素可以,因此甲减或甲亢均有可能会出现在长期使用药控制的HT孕妇后代中。中医学则对孕妇进行整体分析,通过脏腑、气血、经络等方法辨证,进行综合治疗,其不良反应小、安全性高,且能兼顾治疗伴随症状,不需要终生服药,对孕妇及其后代亦无不良反应,受到越来越多患者的信赖。

1 中医病因病机及体质

1.1 桥本甲状腺炎中医学将桥本甲状腺炎归属于“瘿病”的范围。此病与先天禀赋不足、情志损伤、饮食水土等原因有密切关系。先天禀赋不足即遗传因素,此病患者后代的患病率为20%～30%,邱凯等[5]在研究中指出,比起男性而言,女性和体弱阴虚的人更容易患病。情志损伤即负面情绪影响了神经内分泌与免疫系统之间的正常调节,宋代严用和《济生方》曰: “夫瘿瘤者,多由喜怒不节,忧思过度而成斯疾焉。大抵人之气血,循环一身,常欲无留滞之患,调摄失宜,气血凝滞,为瘿为瘤”。饮食水土即指环境中碘含量失衡诱发或饮食摄入不当导致脾胃虚弱,运化功能受阻,内生痰湿,隋代巢元方《诸病源候论》曰: “瘿者由忧恙气结所生”“诸山水黑土中,出泉流者,不可久居,常食令人作瘿病, 动气增患”。情志不舒,致肝郁气结,气滞而瘀血内生,或郁而化火,灼烧津液加之脾虚湿聚而生痰浊;同时肾精亏损、正气耗伤,气能载血,气虚则血行无力,瘀血停滞。最终血瘀、气滞、痰凝三者合而为患,痰瘀互结循肝经上行结于颈前而致瘿病[6]。此病发病初期的病因大部分为肝郁气滞,当其合并甲状腺功能减退症时,则多为脾肾阳虚[7]。常见证型有:肝郁气滞型,脾虚痰湿型,痰结血瘀型,脾肾阳虚型[8]。张柳香[9]纳入450例TG-Ab、TPO-Ab阳性患者与450例阴性健康年龄相仿的患者进行对比,调查分析,发现其中气郁质、气虚质、阴虚质、阳虚质和平和质为该病的主要体质类型。

1.2 妊娠期桥本甲状腺炎《灵枢·经脉》记载肝脾肾三经及任督二脉均经过颈前咽喉处。女子以肝为先天,肝藏血,主疏泄,情志损伤引起肝疏泄失度,影响女性生殖功能;肾脏是先天之本,主闭藏、贮藏人体之精,脾脏是后天之本,主运化水谷,《傅青主女科》曰:“脾为后天, 肾为先天, 脾非先天之气不能生。补肾不补脾, 肾精无从而生, 故补脾即补肾。补先后二天之脾与肾以固胞胎之气血”。两脏互相扶持,元气充沛,精血充足,才可以养胎培元;妇人以血为本,任脉、督脉都从胞中起始,调节阴经气血及月经,一旦任督二脉气血虚弱,胎门子户受胎不实,不能固养胞胎而致胎漏、胎动不安。先天禀赋不足、情志损伤、饮食水土等原因均可导致上述脏腑及经脉失调,气血失和,引发瘿病的同时损伤胞宫,从而影响妊娠结局[10]。

《妇人大全良方》曰:“母体阴阳平均, 气质完备, 则胎儿发育正常”。传统医学认为可以健康发育的胎儿母体大多都是气血平和、脏腑阴阳平衡的体质。如果孕妇体质出现偏颇, 则可能导致并发症及不良结局,缪海燕等[11]通过研究发现特禀质、血瘀质及痰湿质的孕妇更容易引起不良妊娠结局。赵娟利[12]研究发现孕妇胎儿的巨大儿娩出率及神经管缺陷具有一定的遗传性,且痰湿质发生率更高。刘华等[13]研究发现血瘀质是早期自然流产的危险因素。由此可见瘿病的脾虚痰湿型、痰结血瘀型或许会更容易影响妊娠结局。

1.3 妊娠期桥本伴甲状腺功能减退症根据妊娠期临床甲减的特征,可归属中医纳于“瘿病、虚劳、胎漏、胎萎不长、胎动不安”等范畴,向楠教授认为桥本甲减归属于“瘿病-劳瘿”的范畴[14]。先天禀赋不足,后天调摄不当,导致脏腑功能减退是妊娠期桥本伴甲状腺功能减退症主要病因病机,主要涉及脾、肾两脏。脾虚则运化失司,气血化生不足,脾虚水谷精微无法疏布,导致肾精亏损、痰湿内生,同时肾阳不足可导致脾阳乃至全身之阳衰,温煦、推动力减弱,阳气无法温胞精血,脏腑经络亦无法及时得到滋养,冲任经脉虚乏,胎元失养则系胎无力而致胎漏、胎动不安等不良妊娠结局[15]。甲减以本虚为主,又兼见痰湿、气滞和血瘀等实邪,最终形成了虚实夹杂、本虚标实的致病特点。邱晓霞[16]纳入118例妊娠合并甲状腺功能减退症患者进行量表调查,发现中医体质为阳虚质及气虚质更易患此病。

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的发生同样与脾肾两脏相关[17],因妊娠期亚临床甲减可导致胎儿神经智力发育损伤,而备受学者关注。许多医家都认为,亚甲减发病的主要病机是脾肾阳虚。已有研究表明,先兆流产与亚临床甲减相关,中医对于先兆流产合并亚甲减的研究较多。奚婷[18]通过对107例早期先兆流产合并亚临床甲减患者进行研究,发现阳虚质是该病患者最为常见的中医体质,脾肾阳虚证是最为常见的中医证型。

2 现代中医研究进展

2.1 妊娠期桥本甲状腺炎对于FT3、FT4、TSH正常,仅抗体高的桥本甲状腺炎妊娠妇女,在中医药方面,疏肝健脾理气的同时加以补肾安胎类中药汤剂或中成药,以治疗邪实为主,用中西医治疗相结合,通过调整脏腑功能、阴阳平衡以及免疫机能,治疗妊娠合并桥本疗效满意,特别是对于甲状腺抗体水平的降低有显著效果,中西医结合辨证论治,可有效地预防和治疗此病及其导致的各种妊娠不良结局,保障孕妇的生育安全。

汪艳明等[19]以益气健脾、补肾固胎为治法,予黄芪30 g,杜仲、菟丝子、山药各12 g,白术、甘草、女贞子、桑寄生、续断各10 g,熟地黄15 g,黄芩8 g。日1剂,早晚分服治疗一流产5次患者,确诊此病2年,每天服用L-T4 50 μg的妊娠期妇女,后续以第1次方剂为基础随症加减,共服药70剂。期间多次检查甲状腺功能均达到妊娠标准后健康产子;张有涛等[20]将妊娠早期桥本甲状腺炎患者分为理气消瘿汤治疗组和对照组各20例。方剂组成:当归、白芍、柴胡、陈皮、浙贝母、夏枯草、瓜蒌、海藻、昆布等,每日1剂, 早晚分服,每次200 ml。治疗组服药12周后,治疗组总有效率临床疗效95.0%,对照组没有明显变化。随访示治疗组流产率为5%,对照组为25%,且研究发现,理气消瘿汤可以作用于调节血清甲状腺自身抗体滴度。谭凌婕等[21]纳入64例桥本甲状腺炎女性患者,分为给予消瘿合剂 (组成:黄芪、玄参、沙参、党参、夏枯草、象贝母、白芥子、土茯苓等)20 ml,每日3次的治疗组32例和给予安慰剂口服的32例对照组。与治疗前对比,治疗后患者的TPO-Ab水平明显下降(P<0.05),且比较2组患者治疗前后TPO-Ab (P<0.05)。谢绮[22]纳入30例复发性流产合并桥本氏甲状腺炎肾虚肝郁证患者,以补肾疏肝法治疗2个疗程,观察患者治疗后的妊娠情况及甲状腺激素、抗体水平等,总有效率达96.7%。

2.2 妊娠期桥本甲状腺炎伴亚临床甲减对于FT3、FT4正常,TSH、抗体高的桥本伴亚临床甲减孕妇,临床上多使用补肾、健脾法进行治疗,以补肾为基础,配合多种治疗手段联合应用,同时结合孕期不同的生理特性,在改善孕期、甲减症状以及TSH达到标准方面确实有显著的效果,值得在临床上推广和应用。陈巍等[23]认为脾虚,不得升清是妊娠亚临床甲减后脑脑发育损伤的核心病机,从而提出从“脾论治”该病的理论。赵薇等[24]研究表明雌激素样活性是补肾健脾中药的主要药理作用,能够调节机体代谢状态,从而提高肾上腺皮质的功能,使得部分甲减术后患者残存的甲状腺分泌甲状腺激素改善神经分泌的功能。杨瑞霞[25]提出温阳法或许对治疗亚临床甲减有效,通过对亚甲减大鼠中药干预,发现温肾方能使TSH水平降至正常,并且不会升高血清FT3及FT4。

汪艳明等[19]以疏肝健脾滋肾,活血化瘀消肿为治则,治疗1位流产4次患者,诊为桥本、亚临床甲减1月的妇女,给予黄芪20 g,柴胡10 g,党参15 g,白芍10 g,郁金10 g,当归15 g,陈皮10 g,白术15 g,茯苓15 g,浙贝母10 g,法半夏10 g,皂角刺10 g,川芎15 g,丹参15 g,生地黄15 g,黄精10 g,菟丝子10 g,肉苁蓉10 g。每日1剂,早晚分服,同时配合L-T4 50 μg/d服用,21剂后复查甲状腺功能,嘱患者L-T4 75 μg/d配合原方再服21剂。到三诊:复查甲状腺功能后发现达到备孕标准并可备孕,期间持续药物治疗,患者怀孕后依据甲功结果持续服药L-T4 100 μg/d,检查TSH均在妊娠期范围内,最终健康产女。周晓丽等[26]以温补肾阳为治法,纳入妊娠期亚甲减合并TPO-Ab阳性患者82例,观察组在对照组左甲状腺素钠片治疗基础上,口服右归丸,每次1丸,日2次。连续治疗4周后,发现观察组妊娠高血压、剖宫产、早产、低体重儿比等均低于对照组(P<0.05);观察组比对照组的TSH、TPO-Ab表达明显低(P<0.05)。许莉等[27]纳入100例妊娠期亚甲减孕妇并使用健脾益肾法联合左旋甲状腺素钠片治疗,方剂组成包括:炮附片10 g,山药10 g,桂枝10 g,山萸肉10 g,白术30 g,泽泻10 g,牡丹皮10 g,茯苓10 g,枳实15 g,肉苁蓉30 g,熟地黄10 g。早晚分服,每日1剂。治疗3个月后发现并发症和不良妊娠结局发生率均有所降低(P<0.05),观察组对比对照组TPO-ab阳性率和TSH水平明显降低(P<0.05),FT3和FT4则显著升高(P<0.05)。

2.3 妊娠期桥本甲状腺炎伴甲减FT3、FT4减低,TSH高的桥本伴甲减孕妇,以脾肾阳虚为证型为主。下述研究表明,中药内服汤剂以及联合外科针刺、艾灸治疗该证型疗效较好,能够同时调节患者甲状腺激素、性激素水平及妊娠结局,进一步保证胎儿和母体健康。该病较前所述疾病发病率低,临床研究成果较少,且在中医病因病机及证型治疗方面与妊娠期桥本甲状腺炎伴亚临床甲减未有较大差异。

高娜[28]纳入90例甲减孕妇,45例为对照组,口服左旋甲状腺素片治疗;45例为研究组,在此基础上加服补肾健脾方(方剂组成:黄芪、党参、续断、杜仲、菟丝子、阿胶各15 g,熟地黄、白芍各20 g,白术、枸杞子各10 g,山药30 g,陈皮6 g,炙甘草5 g)。早晚分服,每日1剂。治疗2周后,2组TSH、TPO-Ab水平均显著下降,FT3、FT4水平明显上升,且研究组比对照组改善程度更加明显(P<0.05)。研究组妊娠期并发症、围产儿不良结局发生率比对照组明显低(P<0.05)。高丹等[29]将86例甲减孕妇(脾肾阳虚证)的患者随机分为研究组和对照组各43例。2组均行常规治疗,对照组则加用针灸、艾灸中医外科治疗手法,取天突、关元、足三里、三阴交,直刺依次进针,平补平泻,得气留针20 min,每日1次。在距穴位上方2～3 cm处艾灸,得气后留针20 min,每日1次。研究组在此基础上加用汤剂治疗(处方:山药、甘草各6 g,黄芪、白术、菟丝子各12 g,桑寄生、党参、杜仲各10 g)。每日1剂,煎药取汁300 ml,早晚分服。结果总有效率:研究组为97.67%,对照组为88.37%,差异有统计学意义(P<0.05),2组TPO-Ab阳性率均比治疗前低(P<0.05),且研究组比对照组降低更明显(P<0.05),2组治疗后FT4水平均较治疗前升高(P<0.05),TSH水平均较治疗前降低(P<0.05)且研究组指标改善更为明显(P<0.05)。李莉[30]纳入72例行体外受精及胚胎移植的HT患者证型均为肾虚肝郁证。对照组36例采用超促排卵长方案联合左甲状腺素钠片药物治疗方案,治疗组36例加用“冲为血海”的分期针灸治疗。以内关、公孙为主穴,根据女性经期不同阶段选取相应的针灸处方行甲状腺围刺,得气后留针30 min,每日1次,治疗3个疗程,分期针灸组与对照组TSH、FT3、TPO-Ab、TG-Ab、生化妊娠率、临床妊娠率及活产率指标差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 结语

妊娠合并桥本甲状腺炎的发病率虽然低,但对妊娠结局、孕妇并发症及心理状态和胎儿健康影响较大, 应引起医生和家属的高度重视。上述研究表明,中医药在治疗妊娠期桥本甲状腺炎,不论是在进展为亚临床甲减还是临床甲减都具有显著优势,根据不同的妊娠病及甲状腺疾病具体分析,单纯合并桥本甲状腺炎以疏肝气为主,补肾安胎为辅进行治疗,而伴临床甲减或者亚临床甲减则以温补脾肾为主,疏肝固胎为辅,既能改善桥本及甲减状态,又能调理妊娠诸病、保证胎儿健康发育。然而纵观现有的文献研究,中医学尚缺乏足够样本量的循证医学证据,其中分型论治的证型各医家不尽相同,没有统一的标准,难以形成既定诊疗规范,并且外科研究方面存在空缺,今后应建立规范化的诊疗标准,逐步完善科研体系,指导今后的中医药研究,为临床治疗提供科学依据。