中医药治疗Hp感染研究进展*

李金斗 李怡萱

自1982年澳大利亚学者Robin Warren和 Barry Marshall首次从人胃黏膜分离培养发现幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)以来,已近40年,人们对于Hp的研究逐步深入,并且随着人民健康意识的提高,愈受大家关注。据研究,Hp存在于人体内至少已有6万余年[1]。目前中国Hp感染率约达50%[2],根据《2018年中国卫生健康统计提要》[3],在中国面临的感染性疾病负担中,Hp感染已居首位,中国人口基数庞大,Hp感染及相关疾病医疗负担很重,甚至已成为必须面对的社会问题之一。国内外研究证实,Hp感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)和胃癌的主要致病因素,因此根除Hp治疗至关重要。西医目前治疗Hp遇到一定困难:从三联到四联疗法,药物种类越来越多,疗程越来越长,由7～10 d或14 d,但根除率却在下降,耐药率逐渐增加、根除后复发、再感染、药物不良反应、胃肠道菌群失调等问题增加了患者医疗负担,也导致患者依从性降低,西医治疗Hp感染似乎已进入瓶颈期。令人鼓舞的是中西医结合治疗Hp日渐显示其独特优势,是值得深入研究和完善的新途径,故笔者就近年来中医药治疗Hp感染相关研究做一述评。

1 中医病因病机认识

1.1 病因认识中医学对于Hp感染并无记载,主要是对证候及症状的记载,对于Hp相关性慢性胃炎、消化不良、消化性溃疡、胃MALT、胃癌等表现出的症状,可归属于中医“胃痛、痞满、反酸、嘈杂”等范畴。从病因学讲,Hp 感染可归属中医学 “邪气或毒” 范畴,《金匮要略》曰:“毒,邪气蕴结不解之谓”, 认为毒为邪气,分内生与外来,两者均可损害人体机能。毒的本义有: 恶也、痛也、害也、苦也,物之能害人者皆曰毒[4]。近年来,对于Hp感染与浊毒关系备受广大医家重视,国医大师李佃贵教授[5]认为浊毒不仅是一种病理产物,而且又是一种致病因素,浊毒之邪胶结,导致脏腑、组织和器官的浊化。《黄帝内经》把病因主要归纳为外邪侵袭,劳倦内伤,饮食不节,情志失调,他脏转变等。正所谓“邪之所凑,其气必虚”“正气存内,邪不可干”,东汉张仲景亦提出“四季脾旺不受邪”,李东垣提出“百病皆由脾胃衰而生也”的理论,皆重视顾护脾胃正气,故医家多以扶正祛邪为Hp 相关疾病的基本治则。从虚实辨治,若以湿热实证为主者,则祛邪重在清热祛湿;若以脾虚为主者,则扶正重在健脾和胃、补中益气[6]。

1.2 病机认识Hp感染及相关疾病属于中医学脾胃系统病症,脾胃互为表里,为后天之本。中医学认为脾为太阴湿土,胃为阳明燥土,《临证指南医案·卷二》云:“太阴湿土,得阳始运;阳明燥土,得阴自安,此脾喜刚燥,胃喜柔润也”。脾宜升则健,胃宜降则和。综合以上研究不难得出,Hp感染相关疾病与脾胃肝关系密切,病理性质多本虚标实,虚实夹杂,本虚以脾胃虚弱、气虚、阴虚或阳虚为主,标实以湿热、气滞、血瘀为主。治疗多以健脾益气、清热化湿、理气止痛、活血化瘀及养阴润燥、温中和胃等为治疗原则。

现代医家亦研究著述颇多,李京尧等[7]收集355例Hp相关性胃炎患者相关资料,分析中医体质与中医证型的相关性,结果提示湿热质是Hp 感染的首要体质,脾胃湿热证又是Hp 感染的首要证型。陈瑶等[8]采用调查问卷表的方法,进行前瞻性横断面及多中心流行病学研究,总结Hp相关胃病(慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃溃疡)Hp感染出现频率高低的中医证型依次为湿热证、肝胃不和证、脾胃虚弱证、胃络瘀阻证;主要证候要素出现频率由高到低分别为:热、湿、气滞、寒、血瘀、气虚、阴虚,在慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃溃疡之间差异有统计学意义。吴文珍总结导师周晓波的临床经验,认为脾胃虚弱为Hp发病基础,湿热中阻为Hp致病首发因素,气机不畅为疾病进展的关键,气滞血瘀为久病之果,而情志失调多为发病诱因,周师认为Hp 感染后进一步损伤脾胃,脾虚生痰酿湿,湿郁化热,阻滞气机,气血运行不畅,日久成瘀,导致病程迁延[9]。故临床论治多以湿热中阻、脾胃气滞、气滞血瘀、脾胃虚弱为主要证型。李培彩等[10]通过系统检索CNKI、万方、VIP数据库2005—2015年有关Hp感染相关疾病中医证候研究的文献,收纳文献共 69 篇,报告病例14398例,统计分析发现Hp感染相关疾病中最常见的中医证候由高到低依次是脾胃湿热证(占28.4%)、肝胃不和证(占 27.3%)和脾胃虚弱证(占 22.6%)。

2 中医药治疗及作用机制

2.1 实验研究

2.1.1 单味中药近年来,多项体内或体外研究显示,单味中药或有效成分对Hp有抑杀作用或抑制其毒力因子。林意珊等[11]采用中医传承辅助系统软件对中医药治疗Hp感染的用药规律进行数据挖掘,分析显示,治疗Hp的中药以清热解毒、健脾益气为主。清热解毒药以黄连、蒲公英使用最多,健脾益气药多用甘草、党参、白术、茯苓、黄芪等。另相关研究证实部分中药含有抑制或杀灭Hp的成分,如黄连、黄芩、高良姜、土茯苓、苦参、山楂、延胡索、乌梅、苍术、陈皮、柴胡、虎杖等都已被证实体外对Hp有一定抑菌作用[12]。其中黄芩、大黄、黄连等通过破坏细胞壁及抑制细菌 DNA、RNA、蛋白质合成,降解内毒素,抑制细菌生长及呼吸,可对Hp与多耐药Hp发挥治疗作用[13]。研究发现,黄芩苷作为黄芩的主要药理成分,对耐药Hp有较明显的抑制作用,可以抑制耐药Hp生物膜形成,分析其原因可能与菌株荚膜被破坏和分泌多糖的能力下降,从而影响菌株的粘附有关。吴茱萸中的有效成分柠檬苦素、吴茱萸次碱、1-甲基-2-壬基-4(1H)-喹诺酮等经体外实验证实均具有抗Hp活性。实验研究显示,黄芪含药血清对Hp毒力因子空泡毒素(VacA)活性具有明显抑制作用,且该作用具有一定浓度依赖性[14]。现代药理研究证明,黄芪可通过增强机体免疫力来提高Hp的清除率,其机制可能与增强网状内皮系统的吞噬作用与提高干扰素诱生水平相关[15]。

2.1.2 中药复方近年对Hp治疗的研究由单味中药向中药复方或经典方研究逐年增多。对其作用机制的研究也从疗效观察向分子机制研究逐步深入。如出自东汉张仲景《伤寒杂病论》的半夏泻心汤,是治疗脾胃病的经典名方。曲智威等[16]研究半夏泻心汤中药复方对Hp的体外抑制作用效果显著。吴新辉等[17]通过动物实验也证实半夏泻心汤全方及扶正补益组分、清热解毒组分均能根除Hp并抑制TLRs/NF-κB信号通路,并证实全方疗效优于各组分。左金方出自元代朱丹溪《丹溪心法》,由黄连、吴茱萸用量按6∶1比例组成,现代药理研究提示,其具有抗溃疡、保护胃黏膜、抑酸抑菌、止痛等作用。余惠晏等[18]采用琼脂稀释法测定发现,左金方有效抑制Hp生长的最小浓度为200 μg·ml-1,证明了左金方在体外抑制Hp生长的作用;通过建立Hp感染小鼠动物模型,实验证实左金方在体内可有效抑制Hp生长。吴德坤等[19]用经验方安胃汤(法半夏、黄连、干姜、百合、乌药、甘草、薏苡仁)治疗Hp阳性萎缩性胃炎大鼠模型,发现其有增加慢性萎缩性胃炎大鼠模型胃液分泌量和胃蛋白酶活性的作用,其可抑制炎性因子水平及活性氧生成,分析发现其作用机制可能与调控固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)、胃组织腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、血管内皮生长因子C(VEGF-C)表达等有关。

2.2 临床研究

2.2.1 单纯中药复方近年来,中医辨证予纯中药复方治疗Hp相关疾病研究不如中西医结合治疗报道多,但研究内容以疗效报道为主,关于作用机制报告相对较少。中药复方在症状改善方面多优于单纯西药治疗,但在根除Hp成功率方面报道不一。白海燕等[20]予化浊解毒方治疗慢性萎缩性胃炎伴Hp感染患者,与西医标准四联疗法对比。研究发现,化浊解毒方治疗浊毒内蕴证慢性萎缩性胃炎(CAG)伴Hp感染,在抑杀Hp效果、复发率、缓解临床症状、改善病理组织学病变、促进黏膜修复等方面均优于西医对照组,其治疗CAG的作用机制可能与影响空泡细胞毒素(VacA)、细胞毒素相关蛋白(CagA)、尿素酶B(UreB)、血清胃蛋白酶原 I、II(PGI、PGII)、PGI/PGII 比值(PGR)及胃泌素-17(G-17)的水平相关。马贞等[21]观察连朴饮联合黎药治疗慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证的临床疗效。结果提示,其治疗慢性萎缩性胃炎脾胃湿热证患者疗效确切,可有效改善患者的临床症状和胃镜征象,但在抗Hp感染方面无优势。鲁强等[22]通过Meta分析,系统评价单纯中药复方治疗Hp相关性胃炎的疗效性及安全性,结果显示:单纯中药复方治疗Hp相关性胃炎的总有效率和胃痛、痞满和嗳气等症状的改善情况均显著优于单纯西药治疗组,并且不良反应发生率显著低于单纯西药治疗组(P<0.01);但单纯中药治疗幽门螺杆菌相关性胃炎对Hp的根除率(P= 0.61)和反酸改善情况(P=0.25)与单纯西药治疗组差异无统计学意义,提示单纯中药复方是治疗Hp相关胃炎的有效手段。

2.2.2 中西医结合治疗中西医结合治疗Hp相关胃病临床报道最多,依据中医辨证联合西药两联、三联或四联治疗,其临床效果、Hp根除率、复发率、不良反应等多优于单纯西药治疗。默雪梅等[23]应用化浊解毒汤联合标准四联杀菌疗法治疗Hp相关性湿浊内蕴证慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生。研究发现,可有效改善患者胃痛、胃痞、嗳气、口干口苦等症状,明显改善内镜表现和病理组织学萎缩、肠化等表现,修复胃黏膜,协助根除Hp并降低复发率,临床疗效显著。杜艳茹等[24]观察胃康安中药方联合四联杀菌疗法治疗Hp相关性胃炎,并与四联疗法加安慰剂组对照,研究提示其在临床疗效、症状改善情况、促进胃黏膜修复及提高Hp根除率等方面均优于单纯四联杀菌疗法(P<0.05),其机制可能与升高胃泌素-17(G-17)水平和降低血清胃蛋白酶原(PGI、PGII)水平有关。徐燕芳等[25]对伴Hp感染的功能性消化不良(FD)脾虚气滞型患者,在常规西药治疗及Hp四联疗法基础上给予黄芪香砂六君子汤治疗,与常规西药及四联疗法组对比,研究提示其可显著提高临床疗效与Hp根除率,可改善临床症状和胃动力学指标、胃肠激素水平,减少FD和Hp复发率,且用药安全。其作用机制可能与调节血管紧张素(VIP)、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)及生长抑素(SS)水平有关。

2.2.3 中成药治疗近年来,中成药治疗Hp相关胃病研究增多,但多与西药联合治疗,总体疗效满意。周本刚等[26]搜集蒲元和胃胶囊辅助治疗Hp相关性胃炎或消化性溃疡(PU)15个临床随机对照研究(RCT)进行Meta分析。结果提示,与单纯标准三联疗法相比,蒲元和胃胶囊联合标准三联方案有助于提高Hp根除率及临床总有效率,改善消化道症状,促进消化性溃疡(PU)的愈合及降低其不良反应,安全性良好;但同时发现蒲元和胃胶囊联合标准三联方案在Hp根除率、消化道症状缓解率、PU愈合率、不良反应发生率方面并不优于铋剂四联方案。赵娜等[27]观察小建中胶囊联合三联疗法治疗Hp阳性慢性胃炎和消化性溃疡患者,研究发现Hp根除率与铋剂四联疗法相近,但在上腹痛、上腹饱胀、烧灼、嗳气、恶心等症状改善方面优于铋剂四联疗法。

3 Hp与胃肠微生态

胃肠微生态是近年研究热点,是胃肠所有微生物和其生存的环境共同构成的一个生态系统。目前国内研究胃内菌群,已发现133个菌种,主要有厚壁菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和拟杆菌门等[28]。Hp作为致病菌,根除Hp有助于恢复胃内微生态的平衡,多项研究也证实,Hp感染可导致胃内微生态环境改变和菌群多样性减少,在Hp根除治疗后得以恢复[29,30]。肠道菌群更加复杂和庞大,据研究健康成人的肠道微生物多达100万亿个,至少包括30个属500种细菌,是人体微生物栖息最多的部位,并形成类似一道屏障,阻止有害菌和毒素对人体的伤害[31]。近年研究提示根除Hp治疗对肠道菌群的短期影响明显,但长期影响及恢复时间仍存在争议。Hp与肠道菌群相互作用,可能与Hp感染相关胃肠外疾病相关。胃肠微生态理论与中医整体观相契合,是整体观的局部体现,Hp在胃内菌群居主导地位,不是独立存在的,它与胃肠其他菌群有着千丝万缕的联系,共同构成一个微生态系统,相互影响,并与人体内分泌、免疫调节、消化、吸收等相关联。对于除Hp之外庞大的胃肠固有菌群,受年龄、地域、基础病、药物等多种因素影响,目前对其认识仍很有限,其对Hp相关疾病及胃肠外疾病的影响研究有待深入,而这种特殊恒动的微生态结构,在体外是难以完全模拟的,通过中医的辨证论治,个体化治疗,有助于恢复菌群内在的平衡,达到祛除疾病的目的。

4 结语及展望

中医药治疗Hp感染及Hp相关疾病因,具有改善症状、提高Hp根除率,减少复发,降低西药耐药率、减轻不良反应及胃肠菌群失调等优势。近年来正成为众多学者研究的热点,中医药治疗Hp的作用机制是多途径、多靶点发挥作用的,笔者认为可归纳为打败或削弱“敌方”和恢复壮大自身这2个方面:一方面是针对邪气(Hp或某些潜在致病菌)的治疗,抑杀病菌或降低毒力、影响Hp的黏附和定植、抑制细菌生物膜形成等;另一方面是针对个体的治疗,促进黏膜损伤修复,调节体内微环境,使阴平阳秘,调节免疫功能,从而驱邪外出。故笔者认为中医药治疗Hp感染及Hp相关疾病其实并不单纯见菌治菌,对不同时期、不同季节,不同地域的人体是存在差异并不断发生变化的,西医固有的群体化治疗方案似乎并不能适应这些变化,故可能导致效果下降和耐药。以整体观和辨证论治为核心的中医药个体化治疗方案更加符合人体实际,符合辨证恒动观和天人合一的思想,有望成为治疗Hp及Hp相关疾病的优选方案。目前对于中医药治疗Hp感染及Hp相关疾病的机制研究仍不够深入和完善,相关实验和临床研究病例有限,缺乏大规模多中心随机对照研究及高级别循证医学依据,深入探索中医药治疗Hp及相关疾病机制,制定一套中医独特的规范化治疗方案及抗Hp中药新药研制必将成为将来研究重点和方向。